Applicazione di algoritmi farmacogenetici per personalizzare il dosaggio del warfarin (Coumagen-II)
24 agosto 2012 aggiornato da: Intermountain Health Care, Inc.
L'impatto clinico dell'applicazione di algoritmi farmacogenetici per personalizzare il dosaggio del warfarin nei pazienti che iniziano la terapia anticoagulante orale
Lo scopo di questo studio è determinare se l'analisi del DNA migliora l'efficienza del dosaggio e la sicurezza nei pazienti che iniziano la terapia con warfarin. Il warfarin, un anticoagulante prescritto a 1-2 milioni di pazienti negli Stati Uniti, è un principale causa di eventi avversi correlati al farmaco (ad es. sanguinamento grave), in gran parte dovuto a differenze drammatiche (20 volte) tra gli individui nei requisiti di dose.
Almeno la metà di questa variabilità ora può essere spiegata da 3 varianti genetiche comuni, età, dimensioni corporee e sesso; tuttavia, la terapia con warfarin continua ad iniziare con la stessa dose in ogni paziente con la corretta dose individuale determinata per tentativi ed errori.
Questo studio si propone di determinare le variazioni genetiche lo stesso giorno dal DNA ottenuto semplicemente tamponando l'interno della guancia e utilizzare queste informazioni per determinare il regime di dosaggio corretto individualmente in ciascun paziente.
L'obiettivo è dimostrare che i ricercatori possono ottenere un dosaggio più rapido, efficiente e sicuro in un massimo di 500-1000 individui che stanno iniziando la terapia con warfarin per vari disturbi della coagulazione in un grande sistema sanitario al fine di dimostrare una migliore efficacia del dosaggio, efficienza e sicurezza con il dosaggio su base genetica, che potrebbe portare a un'applicazione a livello nazionale con un vantaggio annuo di 1 miliardo di dollari in termini di risultati sanitari.
Panoramica dello studio
Stato
Completato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Obiettivi dello studio:
Gli obiettivi specifici di CoumaGen-II da testare sono:
- Applicare il dosaggio di warfarin di routine guidato dalla farmacogenetica (PG) nella pratica clinica presso le strutture Intermountain Healthcare nella regione urbana centrale (ad es. Intermountain Medical Center [IMC], LDS Hospital, Alta View Hospital [AVH]) e studi medici selezionati che sono frequenti promotori del warfarin) in una nuova importante iniziativa di ricerca clinica e di miglioramento della qualità.
- Per confrontare la percentuale di rapporti del tempo di protrombina normalizzato internazionale (INR) fuori range (%OOR) durante il primo mese (e in secondo luogo, 3 mesi) di terapia con warfarin utilizzando il dosaggio guidato da PG con standard parallelo o storico (STD), studi empirici controlli dosati.
- Confrontare un algoritmo di dosaggio modificato guidato da PG (modificato-International Warfarin Pharmacogenetics Consortium [IWPC]) con un algoritmo multicentrico guidato da PG (IWPC) precedentemente generato e convalidato.
Disegno dello studio:
I pazienti idonei che iniziano la terapia con warfarin con un INR target di 1,5-2,5, 2-3 o 2,5-3,5 saranno invitati a partecipare e firmare il consenso informato. I pazienti arruolati riceveranno il campionamento del DNA mediante tampone buccale, i campioni verranno elaborati e una dose iniziale guidata dal PG calcolata con un obiettivo di <6 ore (massimo, 24 ore). Il dosaggio e gli aggiustamenti della dose saranno gestiti attraverso il servizio di gestione degli anticoagulanti (AMS) della regione urbana centrale (IMC/LDSH). Gli aggiustamenti della dose fino all'ottavo giorno utilizzeranno un algoritmo modificato con PG, dopodiché la modifica tornerà all'algoritmo IHC standard. I farmacisti AMS e i coordinatori dello studio accerteranno le dosi di warfarin, gli INR, i cambiamenti di dose e gli eventi avversi e registreranno le informazioni sui moduli di segnalazione dei casi.
Durata dello studio:
Ogni paziente parteciperà per circa 3 mesi (90 giorni ± 10 giorni). Il periodo di arruolamento previsto è di 24 mesi o fino all'arruolamento di 1000 pazienti. La durata del periodo di arruolamento è soggetta a revisione in quanto dipende dalla disponibilità di un solido pool di pazienti.
Ulteriori dettagli sullo studio sull'algoritmo di dosaggio e sulla metodologia di genotipizzazione possono essere forniti da Intermountain Healthcare Inc.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
2415
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84107
- Intermountain Healthcare Hospitals and Clinics
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I nuovi partecipanti saranno quelli >=18 anni che sono candidati idonei e che stanno iniziando la terapia con warfarin con un intervallo del rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (INR) target di 2-3 o 2,5-3,5 e con l'intenzione di essere trattati per almeno 1 mese e disposto a firmare il consenso informato.
- Quelli con INR target 2,5-3,5 possono essere arruolati con aggiustamento della dose per questo target più elevato secondo Gage et-al. (vale a dire, aumento dell'11% della dose).
- Verrà apportata anche una modifica della dose per l'amiodarone sulla base dell'esperienza precedente pubblicata (ovvero, riduzione del 22% della dose).
Criteri di esclusione:
- Quelli non appropriati per il warfarin (ad es. gravidanza) o per il dosaggio guidato dalla farmacogenetica (PG) per qualsiasi motivo,
- Coloro che hanno ricevuto rifampicina entro 3 settimane,
- Quelli con gravi comorbilità (ad esempio, creatinina> 2,5, insufficienza epatica, tumore maligno attivo, età fisiologica avanzata, rischio di non conformità, sopravvivenza attesa <6 mesi) e
- Preferenza del medico o del paziente.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Algoritmo di dosaggio warfarin standard IWPC
Algoritmo di dosaggio warfarin standard dell'International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC).
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All'interno della prima o della seconda dose, applicare un algoritmo di dosaggio guidato dal genotipo adattato dall'International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) per determinare la dose giornaliera di mantenimento di warfarin, sulla base di fattori clinici (età, sesso, peso, altezza, ecc.) e VKORC1 e genotipi CYP2C9, per individuare il dosaggio iniziale di warfarin. (Algoritmo IWPC inviato per la pubblicazione, 5-08) Si noti che verrà effettuato un secondo confronto tra i gruppi di dosaggio combinati guidati dal genotipo (algoritmi di dosaggio warfarin IWPC standard e modificati) e un gruppo di confronto storico.
Altri nomi:
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Sperimentale: Algoritmo di dosaggio del warfarin IWPC modificato
Algoritmo di dosaggio del warfarin dell'International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) modificato
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All'interno della prima o della seconda dose di warfarin, applicare un algoritmo di dosaggio basato sul genotipo adattato dall'International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) modificato per determinare la dose giornaliera di mantenimento di warfarin. L'algoritmo del comparatore attivo (vedi sopra) sarà ulteriormente modificato per tenere conto della farmacodinamica temporale del metabolismo del warfarin, ad esempio ignorando le varianti del CYP2C9 per i primi 2 giorni. Si noti che verrà effettuato un secondo confronto tra i gruppi di dosaggio combinati guidati dal genotipo (algoritmi di dosaggio warfarin IWPC standard e modificati) e un gruppo di confronto storico.
Altri nomi:
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Altro: Controlli storici
La coorte parallela di controllo del paziente con dosaggio standard è stata identificata da una query del database delle cartelle cliniche elettroniche dei 3 ospedali partecipanti per l'intervallo di tempo che copre l'arruolamento delle coorti guidate dalla farmacogenetica (PG) randomizzate (da luglio 2008 a dicembre 2010).
Sono stati selezionati pazienti di età ≥18 anni che hanno iniziato la terapia con warfarin con un livello basale e almeno 1 follow-up del rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (INR) tra i giorni 3-14.
La selezione della dose iniziale e la modifica della terapia erano a discrezione del singolo medico/operatore sanitario con credenziali Intermountain.
La gestione standard non è basata su PG.
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La coorte parallela di controllo del paziente con dosaggio standard è stata identificata da una query dei database delle cartelle cliniche elettroniche dei 3 ospedali partecipanti per l'intervallo di tempo che copre l'arruolamento delle coorti farmacogenetiche randomizzate (luglio 2008-dicembre 2010).
Sono stati selezionati pazienti di età >=18 anni che avevano iniziato la terapia con warfarin con un livello di INR al basale e almeno 1 al follow-up tra i giorni 3 e 14.
La selezione della dose iniziale e la modifica della terapia erano a discrezione del singolo medico/operatore sanitario con credenziali Intermountain.
La gestione standard non è basata su PG.
Generalmente si assume una dose di mantenimento iniziale standard (fissa) di 5 mg/die.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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La percentuale di rapporto del tempo di protrombina normalizzato internazionale (INR) fuori intervallo (OOR) nei bracci farmacogenetici standard e modificati.
Lasso di tempo: 1 mese (dal giorno 3 al giorno 30)
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La percentuale di rapporto del tempo di protrombina normalizzato internazionale (INR) fuori intervallo (OOR) negli algoritmi farmacogenetici standard e modificati a 1 mese.
Per tenere conto dell'errore di misurazione dell'INR di laboratorio, è stato consentito un margine del 10% al di fuori dell'intervallo target nella determinazione dei valori OOR, ovvero INR <1,8, >3,3 per l'obiettivo INR 2,5; <2,25, >3,85 per il target INR 3,0.
Ciò che viene riportato è la percentuale di pazienti con un OOR INR a 1 mese.
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1 mese (dal giorno 3 al giorno 30)
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La percentuale di INR fuori range (OOR) nei pazienti guidati dalla farmacogenetica e nei controlli paralleli
Lasso di tempo: 1 mese (dal giorno 3 al giorno 30)
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La percentuale di INR fuori intervallo (OOR) nel dosaggio farmacogenetico (PG) (algoritmi warfarin IWPC standard + modificati) e nei controlli paralleli.
È stato consentito un margine del 10% al di fuori dell'intervallo INR target nella determinazione dei valori OOR, ovvero INR <1,8, >3,3 per il target INR 2,5; <2,25, >3,85 per il target INR 3,0.
Ciò che viene riportato è la percentuale di pazienti con OOR INR a 1 mese.
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1 mese (dal giorno 3 al giorno 30)
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La percentuale di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) per gli algoritmi farmacogenetici standard e modificati.
Lasso di tempo: 1 mese (dal basale al giorno 30)
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La percentuale di tempo nell'intervallo INR terapeutico per gli algoritmi farmacogenetici standard e modificati a 1 mese.
Per tenere conto dell'errore di misurazione dell'INR di laboratorio, è stato consentito un margine del 10% all'interno dell'intervallo target nella determinazione dei valori TTR, ovvero INR 1,8-3,3 per l'obiettivo INR 2,5; 2,25-3,85 per l'obiettivo INR 3,0.
Ciò che viene riportato è la percentuale di TTR per ciascun paziente durante 1 mese.
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1 mese (dal basale al giorno 30)
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Il tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) per i pazienti guidati dalla farmacogenetica e i controlli paralleli
Lasso di tempo: 1 mese (dal basale al giorno 30)
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La percentuale di tempo nell'intervallo INR terapeutico per il dosaggio farmacogenetico (PG) (algoritmi warfarin IWPC standard + modificati) pazienti guidati e controlli paralleli.
Per tenere conto dell'errore di misurazione dell'INR di laboratorio, è stato consentito un margine del 10% all'interno dell'intervallo target nella determinazione dei valori TTR, ovvero INR 1,8-3,3 per l'obiettivo INR 2,5; 2,25-3,85 per l'obiettivo INR 3,0.
Ciò che viene riportato è la percentuale di TTR per ciascun paziente durante 1 mese.
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1 mese (dal basale al giorno 30)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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La percentuale di INR ≥4 o ≤1,5 per l'algoritmo warfarin IWPC modificato e l'algoritmo warfarin IWPC standard
Lasso di tempo: 3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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La percentuale di INR ≥4 o ≤1,5 per gli algoritmi farmacogenetici (algoritmo warfarin IWPC modificato e warfarin IWPC standard).
Viene riportata la percentuale di pazienti con INR ≥4 o ≤1,5 alla fine del follow-up.
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3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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La percentuale di INR ≥4 o ≤1,5 o SAE tra l'algoritmo warfarin IWPC modificato e l'algoritmo warfarin IWPC standard.
Lasso di tempo: 3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Ciò che viene riportato è la percentuale di pazienti con INR ≥4 o ≤1,5 o che hanno manifestato un evento avverso grave (SAE) alla fine del follow-up.
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3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Il numero di INR misurati fino a 3 mesi negli algoritmi farmacogenetici (PG) (modificati e standard) e nei controlli paralleli.
Lasso di tempo: 1-3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Viene riportato il numero medio di INR misurati/disegnati tra i pazienti in ciascun braccio.
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1-3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Previsione di una dose di mantenimento stabile tra gli algoritmi di dosaggio guidati dalla farmacogenetica (PG) e i controlli paralleli
Lasso di tempo: 3 mesi (dal basale a 3 mesi o fino al raggiungimento di un dosaggio stabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Previsione di una dose di mantenimento stabile (entro 1 mg/giorno) tra il dosaggio guidato dalla farmacogenetica (PG) e il gruppo di controllo parallelo.
Per il gruppo di controllo parallelo, è stata assunta una dose iniziale empirica di 5 mg/die.
Ciò che viene riportato è la percentuale di pazienti a cui era stata prevista la dose di mantenimento come descritto sopra.
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3 mesi (dal basale a 3 mesi o fino al raggiungimento di un dosaggio stabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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La percentuale di INR ≥4 o ≤1,5 nei bracci di dosaggio guidati dalla farmacogenetica (PG) e nel braccio di controllo parallelo
Lasso di tempo: 3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Viene riportata la percentuale di pazienti con un INR ≥4 o ≤1,5 alla fine del follow-up.
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3 mesi (dal basale a 3 mesi o alla fine della terapia con warfarin, a seconda di quale evento si verifichi per primo)
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Jeffrey L Anderson, MD, Intermountain Health Care, Inc.
Pubblicazioni e link utili
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Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio
1 agosto 2008
Completamento primario (Effettivo)
1 dicembre 2010
Completamento dello studio (Effettivo)
1 giugno 2011
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
23 giugno 2009
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
24 giugno 2009
Primo Inserito (Stima)
25 giugno 2009
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
25 settembre 2012
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
24 agosto 2012
Ultimo verificato
1 agosto 2012
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 154-001
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