Aplicando Algoritmos Farmacogenéticos para Individualizar a Dosagem de Varfarina (Coumagen-II)
24 de agosto de 2012 atualizado por: Intermountain Health Care, Inc.
O impacto clínico da aplicação de algoritmos farmacogenéticos para individualizar a dosagem de varfarina em pacientes que estão iniciando a anticoagulação oral
O objetivo deste estudo é determinar se a análise de DNA melhora a eficiência da dosagem e segurança em pacientes que estão iniciando a terapia com varfarina. A varfarina, um anticoagulante prescrito para 1-2 milhões de pacientes nos Estados Unidos, é um principal causa de eventos adversos relacionados a medicamentos (por exemplo, sangramento grave), em grande parte devido a diferenças dramáticas (20 vezes) entre os indivíduos nas necessidades de dose.
Pelo menos metade dessa variabilidade agora pode ser explicada por 3 variantes genéticas comuns, idade, tamanho do corpo e sexo; no entanto, a terapia com varfarina continua a começar com a mesma dose em todos os pacientes com a dose individual correta determinada por tentativa e erro.
Este estudo propõe determinar as variações genéticas no mesmo dia a partir do DNA simplesmente obtido por esfregaço no interior da bochecha e usar esta informação para determinar o regime de dosagem adequado individualmente para cada paciente.
O objetivo é mostrar que os investigadores podem obter uma dosagem mais rápida, eficiente e segura em até 500-1.000 indivíduos que estão iniciando a terapia com varfarina para vários distúrbios de coagulação em um grande sistema de saúde, a fim de demonstrar eficácia, eficiência e eficácia da dosagem aprimorada. segurança com dosagem baseada em genética, o que pode levar a uma aplicação nacional, resultando em um benefício anual de até US$ 1 bilhão em resultados de saúde.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Descrição detalhada
Objetivos do estudo:
Os objetivos específicos do CoumaGen-II a serem testados são:
- Aplicar a dosagem de varfarina guiada por farmacogenética (PG) de rotina na prática clínica nas instalações da Intermountain Healthcare na região urbana central (ou seja, Intermountain Medical Center [IMC], LDS Hospital, Alta View Hospital [AVH]) e consultórios médicos selecionados que são iniciadores frequentes de varfarina) em uma nova e importante iniciativa de pesquisa clínica e melhoria da qualidade.
- Comparar a porcentagem fora do intervalo (%OOR) dos índices de tempo de protrombina normalizados internacionais (INRs) durante o primeiro mês (e secundariamente, 3 meses) de terapia com varfarina usando dosagem guiada por PG com padrão paralelo ou histórico (STD), empírico controles dosados.
- Comparar um algoritmo de dosagem guiado por PG modificado (International Warfarin Pharmacogenetics Consortium [IWPC]) com um algoritmo guiado por PG multicêntrico (IWPC) previamente gerado e validado.
Design de estudo:
Os pacientes qualificados que iniciaram a terapia com varfarina com um INR alvo de 1,5-2,5, 2-3 ou 2,5-3,5 serão convidados a participar e assinar o consentimento informado. Os pacientes inscritos receberão amostras de DNA por swab bucal, e as amostras serão processadas e uma dose inicial guiada por PG calculada com uma meta de <6 horas (máximo, 24 horas). A dosagem e os ajustes de dose serão gerenciados pelo serviço de gerenciamento de anticoagulação (AMS) da Região Urbana Central (IMC/LDSH). Os ajustes de dose até o dia 8 usarão um algoritmo modificado por PG, após o qual a modificação reverterá para o algoritmo IHC padrão. Os farmacêuticos da AMS e os coordenadores do estudo verificarão as doses de varfarina, INRs, alterações de dose e eventos adversos e registrarão as informações nos formulários de relatório de caso.
Duração do estudo:
Cada paciente participará por aproximadamente 3 meses (90 dias ± 10 dias). O período de inscrição previsto é de 24 meses ou até que 1.000 pacientes sejam inscritos. A duração do período de inscrição está sujeita a revisão, pois depende da disponibilidade de um grupo robusto de pacientes.
Mais detalhes do estudo sobre algoritmo de dosagem e metodologia de genotipagem podem ser fornecidos pela Intermountain Healthcare Inc.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
2415
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84107
- Intermountain Healthcare Hospitals and Clinics
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Novos participantes serão aqueles >= 18 anos de idade que são candidatos apropriados para e iniciando a terapia com varfarina com intervalo de tempo de protrombina normalizado internacional (INR) de 2-3 ou 2,5-3,5 e com intenção de ser tratado por pelo menos 1 mês e disposto a assinar o consentimento informado.
- Aqueles com alvo INR 2,5-3,5 podem ser inscritos com ajuste de dose para este alvo mais alto por Gage et al. (ou seja, aumento de 11% na dose).
- A modificação da dose também será feita para amiodarona com base na experiência anterior publicada (ou seja, redução de 22% na dose).
Critério de exclusão:
- Aqueles não apropriados para varfarina (por exemplo, gravidez) ou para dosagem farmacogenética (PG) por qualquer motivo,
- Aqueles que receberam rifampicina dentro de 3 semanas,
- Aqueles com comorbidades graves (por exemplo, creatinina > 2,5, insuficiência hepática, malignidade ativa, idade fisiológica avançada, risco de abandono, sobrevida esperada <6 meses) e
- Preferência do médico ou do paciente.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Algoritmo padrão de dosagem de varfarina IWPC
Algoritmo de dosagem de varfarina padrão do International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC).
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Na primeira ou na segunda dose, aplique um algoritmo de dosagem guiado por genótipo adaptado do International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) para determinar a dose diária de manutenção de varfarina, com base em fatores clínicos (idade, sexo, peso, altura, etc.) e VKORC1 e genótipos CYP2C9, para individualizar a dosagem inicial de varfarina. (algoritmo IWPC submetido para publicação, 5-08) Observe que uma segunda comparação será feita entre os grupos combinados de dosagem guiada pelo genótipo (algoritmos de dosagem de varfarina IWPC modificados e padrão) e um grupo de comparação histórica.
Outros nomes:
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Experimental: Algoritmo modificado de dosagem de varfarina IWPC
Algoritmo modificado de dosagem de varfarina do International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC)
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Na primeira ou na segunda dose de varfarina, aplique um algoritmo de dosagem guiado pelo genótipo adaptado do International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) para determinar a dose diária de manutenção de varfarina. O algoritmo do comparador ativo (veja acima) será posteriormente modificado para levar em consideração a farmacodinâmica temporal do metabolismo da varfarina, por exemplo, ignorando as variantes do CYP2C9 nos primeiros 2 dias. Observe que uma segunda comparação será feita entre os grupos combinados de dosagem guiada pelo genótipo (algoritmos de dosagem de varfarina IWPC modificados e padrão) e um grupo de comparação histórica.
Outros nomes:
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Outro: Controles históricos
A coorte paralela de controle de pacientes com dosagem padrão foi identificada por uma consulta ao banco de dados de registros médicos eletrônicos dos 3 hospitais participantes para o intervalo de tempo abrangendo a inscrição das coortes randomizadas guiadas por farmacogenética (PG) (julho de 2008 a dezembro de 2010).
Foram selecionados pacientes ≥18 anos de idade iniciando terapia com varfarina com uma linha de base e pelo menos 1 nível de razão de tempo de protrombina (INR) normalizado internacional de acompanhamento entre os dias 3-14.
A seleção inicial da dose e a modificação da terapia ficaram a critério individual do médico/profissional de saúde credenciado pela Intermountain.
O gerenciamento padrão não é baseado em PG.
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A coorte paralela de controle de pacientes com dosagem padrão foi identificada por uma consulta aos bancos de dados de registros médicos eletrônicos dos 3 hospitais participantes para o intervalo de tempo abrangendo a inscrição das coortes farmacogenéticas randomizadas (julho de 2008 a dezembro de 2010).
Pacientes >=18 anos de idade iniciando terapia com varfarina com uma linha de base e pelo menos 1 nível de INR de acompanhamento entre os dias 3 e 14 foram selecionados.
A seleção inicial da dose e a modificação da terapia ficaram a critério individual do médico/profissional de saúde credenciado pela Intermountain.
O gerenciamento padrão não é baseado em PG.
Geralmente, assume-se uma dose de manutenção inicial padrão (fixa) de 5 mg/d.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A porcentagem fora do intervalo (OOR) International Normalized Prothrombin Time Ratio (INRs) nos braços farmacogenéticos padrão e modificados.
Prazo: 1 mês (do dia 3 ao dia 30)
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A porcentagem da razão de tempo de protrombina normalizada internacional (INRs) fora da faixa (OOR) nos algoritmos farmacogênicos padrão e modificados em 1 mês.
Para contabilizar o erro de medição de INR do laboratório, uma margem de 10% fora do intervalo alvo foi permitida na determinação dos valores OOR, ou seja, INRs <1,8, >3,3 para INR 2,5 alvo; <2,25, >3,85 para INR 3,0 alvo.
O que é relatado é a porcentagem de pacientes com um OOR INR em 1 mês.
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1 mês (do dia 3 ao dia 30)
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A porcentagem de INRs fora da faixa (OOR) em pacientes guiados por farmacogenética e controles paralelos
Prazo: 1 mês (do dia 3 ao dia 30)
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A porcentagem de INRs fora do intervalo (OOR) na dosagem farmacogenética (PG) (algoritmos de varfarina IWPC modificados + padrão) e controles paralelos.
Uma margem de 10% fora da faixa alvo de INR foi permitida na determinação dos valores de OOR, ou seja, INRs <1,8, >3,3 para INR 2,5 alvo; <2,25, >3,85 para INR 3,0 alvo.
O que é relatado é a porcentagem de pacientes com INRs OOR em 1 mês.
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1 mês (do dia 3 ao dia 30)
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A porcentagem de tempo na faixa terapêutica (TTR) para os algoritmos farmacogenéticos padrão e modificados.
Prazo: 1 mês (da linha de base até o dia 30)
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A porcentagem de tempo na faixa terapêutica de INR para os algoritmos farmacogenéticos padrão e modificados em 1 mês.
Para contabilizar o erro de medição de INR do laboratório, uma margem de 10% dentro do intervalo alvo foi permitida para determinar os valores de TTR, ou seja, INRs 1,8-3,3 para INR 2,5 alvo; 2,25-3,85 para o alvo INR 3,0.
O que é relatado é a porcentagem de TTR para cada paciente durante 1 mês.
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1 mês (da linha de base até o dia 30)
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O tempo na faixa terapêutica (TTR) para pacientes guiados por farmacogenética e controles paralelos
Prazo: 1 mês (da linha de base até o dia 30)
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A porcentagem de tempo na faixa terapêutica de INR para a dosagem farmacogenética (PG) (padrão + algoritmos modificados de varfarina IWPC) guiou pacientes e controles paralelos.
Para contabilizar o erro de medição de INR do laboratório, uma margem de 10% dentro do intervalo alvo foi permitida para determinar os valores de TTR, ou seja, INRs 1,8-3,3 para INR 2,5 alvo; 2,25-3,85 para o alvo INR 3,0.
O que é relatado é a porcentagem de TTR para cada paciente durante 1 mês.
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1 mês (da linha de base até o dia 30)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A porcentagem de INRs ≥4 ou ≤1,5 para o algoritmo de varfarina IWPC modificado e o algoritmo de varfarina IWPC padrão
Prazo: 3 meses (basal até 3 meses ou até o final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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A porcentagem de INRs ≥4 ou ≤1,5 para os algoritmos farmacogenéticos (algoritmo de varfarina IWPC modificado e varfarina IWPC padrão).
O que é relatado é a porcentagem de pacientes com INRs ≥4 ou ≤1,5 ao final do acompanhamento.
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3 meses (basal até 3 meses ou até o final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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A porcentagem de INRs ≥4 ou ≤1,5 ou SAEs entre o algoritmo modificado de varfarina IWPC e o algoritmo padrão de varfarina IWPC.
Prazo: 3 meses (desde o início até 3 meses ou final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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O que é relatado é a porcentagem de pacientes com INRs ≥4 ou ≤1,5 ou que sofreram um evento adverso grave (SAE) no final do acompanhamento.
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3 meses (desde o início até 3 meses ou final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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O número de INRs medidos até 3 meses nos algoritmos farmacogenéticos (PG) (modificados e padrão) e controles paralelos.
Prazo: 1-3 meses (desde o início até 3 meses ou final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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O que é relatado é o número médio de INRs medidos/extraídos entre os pacientes em cada braço.
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1-3 meses (desde o início até 3 meses ou final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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Predição de uma dose de manutenção estável entre os algoritmos de dosagem guiada por farmacogenética (PG) e os controles paralelos
Prazo: 3 meses (desde a linha de base até 3 meses ou até que a dosagem estável seja alcançada, o que ocorrer primeiro)
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Previsão de uma dose de manutenção estável (dentro de 1 mg/dia) entre a dosagem guiada por farmacogenética (PG) e o grupo de controle paralelo.
Para o grupo de controle paralelo, uma dose inicial empírica de 5 mg/dia foi assumida.
O que é relatado é a porcentagem de pacientes que tiveram sua dose de manutenção prevista conforme descrito acima.
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3 meses (desde a linha de base até 3 meses ou até que a dosagem estável seja alcançada, o que ocorrer primeiro)
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A porcentagem de INRs ≥4 ou ≤1,5 nos braços de dosagem guiada por farmacogenética (PG) e no braço de controle paralelo
Prazo: 3 meses (basal até 3 meses ou até o final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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O que é relatado é a porcentagem de pacientes com INR ≥4 ou ≤1,5 ao final do acompanhamento.
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3 meses (basal até 3 meses ou até o final da terapia com varfarina, o que ocorrer primeiro)
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Jeffrey L Anderson, MD, Intermountain Health Care, Inc.
Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de agosto de 2008
Conclusão Primária (Real)
1 de dezembro de 2010
Conclusão do estudo (Real)
1 de junho de 2011
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
23 de junho de 2009
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
24 de junho de 2009
Primeira postagem (Estimativa)
25 de junho de 2009
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
25 de setembro de 2012
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
24 de agosto de 2012
Última verificação
1 de agosto de 2012
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 154-001
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