Neue Kandidatenkriterien für die Diagnose des Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS-D)

Abkürzungen: – ANC: – Absolute Neutrophilenzahl DIC: – Disseminierte intravaskuläre Gerinnung HLH: – Hämophagozytische Lymphohistozytose IAHS: – Infektionsassoziiertes Hämophagozytisches Syndrom MAS: – Makrophagenaktivierungssyndrom MODS: – Multiorgandysfunktionssyndrom NK-Zelle: – Natürliche Killerzellen ReHLH: – reaktives HLH SoJIA: – Systemisch einsetzende juvenile idiopathische Arthritis SLE: – Systemischer Lupu erythematodes WBC: – Leukozytenzahl

Hintergrund und Einführung: Das erste Erscheinen in der Literatur der Beschreibung von Patienten mit dem, was später als Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) bekannt wurde, ist wahrscheinlich die Beschreibung von SoJIA-Patienten, die einen fulminanten Verlauf mit Leberversagen hatten, von Boone et al Koagulopathie von Silverman et al2. Der Begriff „Makrophagenaktivierungssyndrom“ (und Syndrome der unangemessenen Makrophagenaktivierung in der Kindheit) wurde jedoch zuerst in der medizinischen Literatur von französischen Kinderärzten und Hämatologen verwendet3-5. Der Verdienst dafür wird fälschlicherweise Stephen et al. zugeschrieben, die tatsächlich die ersten waren, die den Begriff in der „Rheumatologie“-Literatur in ihrer Beschreibung von 4 SoJIA-Patienten mit dieser Komplikation verwendeten6. Aus der zitierten Literatur geht hervor, dass MAS zum Zeitpunkt seiner anfänglichen Anerkennung als Symptomkomplex oder Komplikation rheumatischer Erkrankungen eine allgemein tödliche Krankheit war. Seitdem ist unser Verständnis seiner Pathologie und seiner Behandlung erheblich gewachsen.

Der Hauptdefekt bei MAS ist eine mangelhafte NK-Zellaktivität. Ein Trigger, der das Immunsystem stimuliert, führt also zu einer ungebremsten CD8+ T-Zell-Proliferation, die auch nach Eliminierung des Triggers anhält. Diese T-Zellen sezernieren IFN-gamma, was zu einer Makrophagen-Überstimulation führt. Dies wiederum aktiviert eine Zytokinsturmproduktion (TNF a, IL 1 und IL 6) und eine Phagozytose von Markelementen durch die Markophagen, was schließlich zu MODS7 führt. MAS tritt in der Regel im Rahmen einer unbehandelten oder unzureichend kontrollierten rheumatischen Erkrankung mit schwerer systemischer Entzündung auf. Gerade vor diesem Hintergrund ist die Diagnose schwierig und daher ist ein hoher klinischer Verdacht von größter Bedeutung.

Unter den vielen rheumatischen Erkrankungen wurde MAS überwiegend im Zusammenhang mit SoJIA beschrieben. Die zweithäufigste beschriebene rheumatische Erkrankung war SLE. Die Kennzeichen dieser Komplikation sind Knochenmarksuppression, DIC mit anormalen Blutungen, Enzephalopathie/Krampfanfälle und Hepatitis. Es wurde zunehmend erkannt, dass MAS Ähnlichkeiten mit histiozytischen Störungen der Klasse II oder hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) aufweist. In der neuesten Klassifikation dieser Erkrankungen wurden Klasse-II-Erkrankungen weiter unterteilt in primäre (aufgrund eines genetischen Defekts), sekundäre (aufgrund von Infektionen, Malignomen, Immunschwäche) und reaktive (aufgrund von rheumatischen Erkrankungen)8. Die letzte Kategorie spielt auf MAS an.

Begründung und Begründung: Die HLH-Erkrankungen werden anhand der HLH-Kriterien diagnostiziert. Wie jedoch von Kelly et al9 und Ravelli et al10 hervorgehoben, ist die Verwendung dieses Kriteriums zur Diagnose von Patienten mit MAS (d. h. Reaktives HLH) würde zu einem inakzeptablen Empfindlichkeitsverlust und einer erheblichen Verzögerung führen. Einige Komponenten der HLH-Kriterien, wie Aktivität löslicher NK-Zellen, CD-25-Werte über dem Normalwert für das Alter und molekulare Diagnose im Einklang mit HLH, sind in den meisten klinischen Umgebungen für die Mehrheit der Rheumatologiepatienten weder praktikabel noch durchführbar.

Ravelli et al. entwickelten einen anderen Kriterienkatalog für Patienten mit MAS, basierend auf Daten von Patienten, die in der Literatur berichtet wurden10. Ein Vergleich der beiden Kriterien in einer retrospektiven Längsschnittstudie11 (allerdings mit einer sehr kleinen Stichprobengröße) zeigte, dass die Kriterien von Ravelli et al. viel sensitiver waren und eine viel frühere Diagnose der Patienten ermöglichten als bei Verwendung der HLH-2004-Kriterien. Sowohl bei SoJIA als auch bei unkontrollierter rheumatischer Erkrankung neigt der Patient dazu, hohe Leukozytenzahlen und hohe Blutplättchenzahlen zu haben. Die Knochenmarksuppression, die eines der pathognomischen Merkmale von MAS ist, würde sehr spät erkannt werden, wenn absolute Grenzwerte verwendet würden. Kelly et al. verwendeten die gleichen Argumente in ihrer Übersichtsarbeit, um darauf hinzuweisen, dass bei MAS/ReHLH der Trend der Veränderung der Laborparameter nützlicher wäre als absolute Grenzwerte.

Daher schlagen wir neue Kandidatenkriterien vor, die auf Trends von Laborparametern basieren, die wahrscheinlich in der Lage wären, MAS früher vorherzusagen als absolute Grenzwerte von Laborparametern universell unheilbare Krankheit zu einer gefürchteten, aber behandelbaren Komplikation). Daher ist die Notwendigkeit der Erkennung und Früherkennung heute wichtiger denn je. In dieser Ära potenter und neuartiger immunmodulierender Medikamente würde uns ein sensibles Kriterium, das Patienten aufgreifen würde, die anfällig für MAS sind oder sich im Prozess der Entwicklung von MAS befinden, uns den Vorteil verschaffen, uns endlich dabei zu helfen, diese schreckliche Krankheit einzudämmen.