RO4929097, Temozolomid und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem malignem Gliom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein neu diagnostiziertes Glioblastom, anaplastisches Astrozytom, Gliosarkom oder andere bösartige Gliome mit Ausnahme des reinen anaplastischen Oligodendroglioms haben; Hinweis: Patienten mit Verdacht auf malignes Gliom basierend auf einer röntgenologischen Beurteilung können ohne histologische Bestätigung in Arm A der Studie aufgenommen werden, sofern sie die folgenden zusätzlichen Eignungskriterien erfüllen:

  • Das MRT des Gehirns zeigt typische Befunde eines malignen Glioms oder Glioblastoms (einzelringvergrößernde Raumforderung mit nekrotischen Anteilen)
  • Um einen Hirnabszess auszuschließen, muss die diffusionsgewichtete MRT das Fehlen einer eingeschränkten Diffusion entsprechend dem nekrotischen Zentrum der Läsion zeigen
  • Um die Diagnose einer neoplastischen Erkrankung zu bestätigen, muss die MR-Perfusion zeigen, dass die Läsion eine erhöhte Perfusion aufweist
  • Um ein pilozytisches Astrozytom auszuschließen, muss der Patient über 25 Jahre alt sein
  • Zum Ausschluss von Hirnmetastasen muss eine Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken das Fehlen anderer bösartiger Tumore nachweisen

  • Der leitende Prüfarzt muss die MRT- und CT-Befunde überprüfen und der Diagnose eines mutmaßlichen malignen Glioms zustimmen

    • Hinweis: Wenn nach der protokollgerechten Operation festgestellt wird, dass der Patient die beschriebenen histologischen Kriterien nicht erfüllt (Diagnose eines Glioblastoms, anaplastischen Astrozytoms, Gliosarkoms oder anderer bösartiger Gliome mit Ausnahme des reinen anaplastischen Oligodendroglioms), wird der Patient aus der Studie entfernt und ersetzt
• NUR ARM A: Patienten müssen eine Indikation für eine zusätzliche Debulking-Operation als Teil ihrer Erstbehandlung haben
• Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Leukozyten > 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen > 100.000/μl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von RO4929097; ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren

• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

  • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
  • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in der Menopause ist (keine Menstruation).
  • Vorpubertäre Frauen; die Eltern oder Erziehungsberechtigten von jungen Patientinnen, die noch nicht mit der Menstruation begonnen haben, sollten sich vergewissern, dass die Menstruation noch nicht begonnen hat. Erreicht eine junge Patientin während der Studie die Menarche, ist sie ab diesem Zeitpunkt als Frau im gebärfähigen Alter zu betrachten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische oder experimentelle Therapie für Gliom
• Vorgeschichte einer Strahlentherapie des Gehirns, des Kopfes oder des Halses
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B oder C oder mit einer Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose sind nicht förderfähig; (Hepatitis-B- und -C-Serologie sollte im Rahmen der Vorbehandlungsuntersuchung erhoben werden, ist aber für die Eignung nicht erforderlich)
• Patienten mit unkontrollierten Elektrolytanomalien, einschließlich Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 oder Temozolomid behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Eine korrigierte QT (QTc) > 450 ms bei Männern und eine QTc > 470 ms bei Frauen
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• NUR ARM A: Patienten mit Kontraindikation für einen hirnchirurgischen Eingriff
• Eine Notwendigkeit für Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern