RO4929097, temozolomida e radioterapia no tratamento de pacientes com glioma maligno diagnosticado recentemente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioblastoma recém-diagnosticado, astrocitoma anaplásico, gliossarcoma ou outros gliomas malignos, com exceção do oligodendroglioma anaplásico puro; nota: pacientes com suspeita de glioma maligno com base na avaliação radiográfica podem ser inscritos no Grupo A do estudo sem confirmação histológica, desde que atendam aos seguintes critérios adicionais de elegibilidade:

  • A ressonância magnética do cérebro mostra achados típicos de um glioma ou glioblastoma maligno (massa de aumento de anel único com porções necróticas)
  • Para excluir abscesso cerebral, a RM ponderada em difusão deve mostrar ausência de difusão restrita correspondente ao centro necrótico da lesão
  • Para confirmar o diagnóstico de doença neoplásica, a perfusão por RM deve mostrar que a lesão aumentou a perfusão
  • Para excluir astrocitoma pilocítico, a idade do paciente deve ser superior a 25 anos
  • Para excluir metástase cerebral, uma tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve deve demonstrar a ausência de outra malignidade

  • O investigador principal deve revisar os achados de ressonância magnética e tomografia computadorizada e concordar com o diagnóstico de glioma maligno presumido

    • Nota: Se após a cirurgia sob protocolo o paciente não atender aos critérios histológicos descritos (diagnóstico de glioblastoma, astrocitoma anaplásico, gliossarcoma ou outros gliomas malignos com exceção de oligodendroglioma anaplásico puro), o paciente será removido do estudo e substituído
• APENAS ARM A: Os pacientes devem ter uma indicação para cirurgia de citorredução adicional como parte de seu tratamento inicial
• Esperança de vida superior a 2 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucócitos > 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 X limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de RO4929097; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram laqueadura

• Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

  • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
  • A paciente é medicamente confirmada como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
  • Mulheres pré-púberes; os pais ou tutores de pacientes jovens do sexo feminino que ainda não começaram a menstruar devem verificar se a menstruação ainda não começou. Se uma paciente jovem do sexo feminino atingir a menarca durante o estudo, ela deve ser considerada uma mulher com potencial para engravidar a partir desse momento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia, radioterapia, terapia biológica ou experimental para glioma
• História prévia de radioterapia no cérebro, cabeça ou pescoço
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que o RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes com histórico conhecido de hepatite B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis; (sorologia para hepatite B e C deve ser obtida como parte da avaliação pré-tratamento, mas não é necessária para elegibilidade)
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas não controladas, incluindo hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia e hipocalemia, definidas como menos do que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097 ou temozolomida; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• QT corrigido (QTc) > 450 ms em homens e QTc > 470 ms em mulheres
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades de grau 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo
• ARM A ONLY: Pacientes com contra-indicação para um procedimento cirúrgico cerebral
• Um requisito para antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc