RO4929097, temozolomide e radioterapia nel trattamento di pazienti con glioma maligno di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere glioblastoma, astrocitoma anaplastico, gliosarcoma o altri gliomi maligni di nuova diagnosi ad eccezione dell'oligodendroglioma anaplastico puro; nota: i pazienti con presunto glioma maligno sulla base della valutazione radiografica possono essere arruolati nel braccio A dello studio senza conferma istologica a condizione che soddisfino i seguenti criteri di ammissibilità aggiuntivi:

  • La risonanza magnetica del cervello mostra i risultati tipici di un glioma maligno o glioblastoma (massa che migliora l'anello singolo con porzioni necrotiche)
  • Per escludere l'ascesso cerebrale, la risonanza magnetica pesata in diffusione deve mostrare l'assenza di diffusione limitata corrispondente al centro necrotico della lesione
  • Per confermare la diagnosi di malattia neoplastica, la perfusione RM deve mostrare che la lesione ha aumentato la perfusione
  • Per escludere l'astrocitoma pilocitico, l'età del paziente deve essere superiore a 25 anni
  • Per escludere metastasi cerebrali, una tomografia computerizzata (TC) del torace, dell'addome e del bacino deve dimostrare l'assenza di altri tumori maligni

  • Il ricercatore principale deve rivedere i risultati della risonanza magnetica e della TC e concordare con la diagnosi di presunto glioma maligno

    • Nota: se dopo l'intervento chirurgico in protocollo il paziente non soddisfa i criteri istologici descritti (diagnosi di glioblastoma, astrocitoma anaplastico, gliosarcoma o altri gliomi maligni ad eccezione dell'oligodendroglioma anaplastico puro), il paziente verrà rimosso dallo studio e sostituito
• SOLO BRACCIO A: i pazienti devono avere un'indicazione per un ulteriore intervento chirurgico di debulking come parte del loro trattamento iniziale
• Aspettativa di vita superiore a 2 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Leucociti > 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine > 100.000/mcL
• Bilirubina totale < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

• Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
  • femmine in età prepuberale; il genitore o tutore di giovani pazienti di sesso femminile che non hanno ancora iniziato le mestruazioni dovrebbe verificare che le mestruazioni non siano iniziate. Se una giovane paziente raggiunge il menarca durante lo studio, allora deve essere considerata una donna in età fertile da quel momento in poi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia, radioterapia, terapia biologica o sperimentale per glioma
• Storia precedente di radioterapia al cervello, alla testa o al collo
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti con storia nota di epatite B o C, o che hanno una storia di malattia epatica, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili; (la sierologia dell'epatite B e C deve essere ottenuta come parte della valutazione pre-trattamento ma non è richiesta per l'idoneità)
• I pazienti con anomalie elettrolitiche incontrollate tra cui ipocalcemia, ipomagnesiemia, iponatremia, ipofosfatemia e ipokaliemia definite come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097 o temozolomide; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Un QT corretto (QTc) > 450 msec nei maschi e un QTc > 470 msec nelle femmine
• I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio
• SOLO BRACCIO A: Pazienti con controindicazione a intervento di chirurgia cerebrale
• Un requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc