RO4929097, temozolomida y radioterapia en el tratamiento de pacientes con glioma maligno recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener glioblastoma, astrocitoma anaplásico, gliosarcoma u otros gliomas malignos recién diagnosticados, con la excepción del oligodendroglioma anaplásico puro; nota: los pacientes con presunto glioma maligno según la evaluación radiográfica pueden inscribirse en el Grupo A del estudio sin confirmación histológica, siempre que cumplan con los siguientes criterios de elegibilidad adicionales:

  • La resonancia magnética del cerebro muestra hallazgos típicos de un glioma maligno o glioblastoma (masa realzada en un solo anillo con porciones necróticas)
  • Para excluir un absceso cerebral, la resonancia magnética ponderada por difusión debe mostrar ausencia de difusión restringida correspondiente al centro necrótico de la lesión.
  • Para confirmar el diagnóstico de enfermedad neoplásica, la perfusión por RM debe mostrar que la lesión tiene perfusión aumentada.
  • Para excluir el astrocitoma pilocítico, la edad del paciente debe ser mayor de 25 años.
  • Para excluir la metástasis cerebral, una tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis debe demostrar la ausencia de otras neoplasias malignas.

  • El investigador principal debe revisar los hallazgos de la resonancia magnética y la tomografía computarizada y estar de acuerdo con el diagnóstico de presunto glioma maligno.

    • Nota: Si después de la cirugía según protocolo se encuentra que el paciente no cumple con los criterios histológicos descritos (diagnóstico de glioblastoma, astrocitoma anaplásico, gliosarcoma u otros gliomas malignos con excepción del oligodendroglioma anaplásico puro), el paciente será retirado del estudio y reemplazado
• ARM A SOLAMENTE: Los pacientes deben tener una indicación para una cirugía de reducción de volumen adicional como parte de su tratamiento inicial
• Esperanza de vida mayor a 2 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucocitos > 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de RO4929097

• Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
  • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
  • Mujeres prepuberales; el padre o tutor de pacientes jóvenes que aún no han comenzado la menstruación deben verificar que la menstruación no haya comenzado. Si una paciente joven llega a la menarquia durante el estudio, se la considerará una mujer en edad fértil a partir de ese momento.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica o experimental previa para el glioma
• Historia previa de radioterapia en el cerebro, la cabeza o el cuello
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B o C, o que tengan antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles; (La serología de hepatitis B y C debe obtenerse como parte de la evaluación previa al tratamiento, pero no es un requisito para la elegibilidad)
• Se excluyen de este estudio los pacientes con anomalías electrolíticas no controladas, como hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia e hipopotasemia definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097 o temozolomida; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Un QT corregido (QTc) > 450 mseg en hombres y un QTc > 470 mseg en mujeres
• Los pacientes que no se han recuperado de toxicidades de grado 2 de < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio
• ARM A ONLY: Pacientes con contraindicación para un procedimiento quirúrgico cerebral
• Un requisito para los antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc