RO4929097, Temozolomide en bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd kwaadaardig glioom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, anaplastisch astrocytoom, gliosarcoom of andere kwaadaardige gliomen hebben, met uitzondering van zuiver anaplastisch oligodendroglioom; opmerking: patiënten met vermoedelijk kwaadaardig glioom op basis van radiografische beoordeling kunnen zonder histologische bevestiging worden opgenomen in arm A van het onderzoek, op voorwaarde dat ze voldoen aan de volgende aanvullende criteria om in aanmerking te komen:

  • De MRI van de hersenen toont typische bevindingen van een kwaadaardig glioom of glioblastoom (enkelvoudige ringversterkende massa met necrotische delen)
  • Om hersenabces uit te sluiten, moet diffusiegewogen MRI afwezigheid van beperkte diffusie aantonen die overeenkomt met het necrotische centrum van de laesie
  • Om de diagnose van neoplastische ziekte te bevestigen, moet MR-perfusie aantonen dat de laesie een verhoogde perfusie heeft
  • Om pilocytisch astrocytoom uit te sluiten, moet de leeftijd van de patiënt ouder zijn dan 25 jaar
  • Om hersenmetastasen uit te sluiten, moet een computertomografie (CT) van de borst, buik en bekken de afwezigheid van andere maligniteiten aantonen

  • De hoofdonderzoeker moet de MRI- en CT-bevindingen beoordelen en akkoord gaan met de diagnose van vermoedelijk kwaadaardig glioom

    • Opmerking: Als na de volgens het protocol vastgestelde operatie blijkt dat de patiënt niet voldoet aan de beschreven histologische criteria (diagnose van glioblastoom, anaplastisch astrocytoom, gliosarcoom of andere kwaadaardige gliomen met uitzondering van zuiver anaplastisch oligodendroglioom), wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd en vervangen
• ALLEEN ARM A: Patiënten moeten een indicatie hebben voor aanvullende debulkingchirurgie als onderdeel van hun initiële behandeling
• Levensverwachting van meer dan 2 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 2 (Karnofsky > 60%)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Leukocyten > 3.000/mcL
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
• Bloedplaatjes > 100.000/mcl
• Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); er wordt elke 4 weken een zwangerschapstest (serum of urine) toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van RO4929097; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan de verstrekking van RO4929097 moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest hebben vastgesteld en moet bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
  • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

• Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
  • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
  • Pre-puberale vrouwtjes; de ouder of voogd van jonge vrouwelijke patiënten bij wie de menstruatie nog niet is begonnen, moet controleren of de menstruatie nog niet is begonnen. Als een jonge vrouwelijke patiënt tijdens het onderzoek menarche bereikt, wordt ze vanaf dat moment beschouwd als een vrouw die zwanger kan worden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande chemotherapie, radiotherapie, biologische of experimentele therapie voor glioom
• Voorgeschiedenis van radiotherapie van de hersenen, het hoofd of de nek
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of C, of ​​met een voorgeschiedenis van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking; (hepatitis B- en C-serologie moet worden verkregen als onderdeel van de evaluatie voorafgaand aan de behandeling, maar is niet vereist om in aanmerking te komen)
• Patiënten met ongecontroleerde elektrolytenafwijkingen, waaronder hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie en hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097 of temozolomide; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Een gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec bij mannen en een QTc > 470 msec bij vrouwen
• Patiënten die niet zijn hersteld tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• ALLEEN ARM A: Patiënten met een contra-indicatie voor een hersenoperatie
• Een vereiste voor antiaritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen