RO4929097, temozolomid a radiační terapie při léčbě pacientů s nově diagnostikovaným maligním gliomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít nově diagnostikovaný glioblastom, anaplastický astrocytom, gliosarkom nebo jiné maligní gliomy s výjimkou čistého anaplastického oligodendrogliomu; poznámka: pacienti s předpokládaným maligním gliomem na základě radiografického posouzení mohou být zařazeni do ramene A studie bez histologického potvrzení za předpokladu, že splňují následující další kritéria způsobilosti:

  • MRI mozku ukazuje typické nálezy maligního gliomu nebo glioblastomu (jednotlivý prstenec zvětšující masa s nekrotickými částmi)
  • K vyloučení mozkového abscesu musí difuzně vážená MRI vykazovat nepřítomnost omezené difúze odpovídající nekrotickému centru léze
  • Pro potvrzení diagnózy neoplastického onemocnění musí MR perfuze prokázat, že léze má zvýšenou perfuzi
  • K vyloučení pilocytárního astrocytomu musí být věk pacienta starší 25 let
  • K vyloučení mozkových metastáz musí počítačová tomografie (CT) hrudníku, břicha a pánve prokázat nepřítomnost jiné malignity

  • Hlavní zkoušející musí přezkoumat nálezy MRI a CT a souhlasit s diagnózou předpokládaného maligního gliomu

    • Poznámka: Pokud se po operaci na protokolu zjistí, že pacient nesplňuje popsaná histologická kritéria (diagnóza glioblastomu, anaplastického astrocytomu, gliosarkomu nebo jiných maligních gliomů s výjimkou čistého anaplastického oligodendrogliomu), bude pacient ze studie vyřazen a nahrazeno
• POUZE ARMA A: Pacienti musí mít indikaci pro další operaci odstranění objemu jako součást jejich počáteční léčby
• Předpokládaná délka života delší než 2 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukocyty > 3 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 100 000/mcl
• Celkový bilirubin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v období 24 hodin před podáním RO4929097; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.

• Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
  • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
  • Prepubertální ženy; rodič nebo opatrovník mladých pacientek, které ještě nezačaly menstruovat, by si měl ověřit, že menstruace ještě nezačala. Pokud mladá pacientka během studie dosáhne menarche, pak je od této doby považována za ženu ve fertilním věku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie, radioterapie, biologická nebo experimentální terapie gliomu
• Předchozí anamnéza radioterapie mozku, hlavy nebo krku
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nebo C nebo ti, kteří mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí; (sérologie hepatitidy B a C by měla být získána jako součást hodnocení před léčbou, ale není vyžadována pro způsobilost)
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanými abnormalitami elektrolytů včetně hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatémie a hypokalémie, které jsou definovány jako nižší než spodní hranice normálu pro instituci, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097 nebo temozolomidem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou způsobilí; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Upravený QT (QTc) > 450 ms u mužů a QTc > 470 ms u žen
• Pacienti, kteří se neuzdravili na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii
• POUZE ARMA A: Pacienti s kontraindikací chirurgického zákroku na mozku
• Požadavek na antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc