RO4929097, temozolomid og strålebehandling til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret malignt gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have nydiagnosticeret glioblastom, anaplastisk astrocytom, gliosarkom eller andre maligne gliomer med undtagelse af rent anaplastisk oligodendrogliom; bemærk: Patienter med formodet malignt gliom baseret på radiografisk vurdering kan indskrives i arm A af undersøgelsen uden histologisk bekræftelse, forudsat at de opfylder følgende yderligere berettigelseskriterier:

  • MR af hjernen viser typiske fund af et malignt gliom eller glioblastom (enkeltring-forstærkende masse med nekrotiske dele)
  • For at udelukke hjerneabsces skal diffusionsvægtet MR vise fravær af begrænset diffusion svarende til læsionens nekrotiske centrum
  • For at bekræfte diagnosen neoplastisk sygdom skal MR-perfusion vise, at læsionen har øget perfusion
  • For at udelukke pilocytisk astrocytom skal patientens alder være over 25 år
  • For at udelukke hjernemetastaser skal en computertomografi (CT) af brystet, maven og bækkenet vise fravær af anden malignitet

  • Den primære investigator skal gennemgå MR- og CT-fund og acceptere diagnosen formodet malignt gliom

    • Bemærk: Hvis patienten efter protokoloperationen viser sig ikke at opfylde de beskrevne histologiske kriterier (diagnose af glioblastom, anaplastisk astrocytom, gliosarkom eller andre maligne gliomer med undtagelse af rent anaplastisk oligodendrogliom), vil patienten blive fjernet fra undersøgelsen og erstattet
• ARM A KUN: Patienter skal have en indikation for yderligere debulking-kirurgi som en del af deres indledende behandling
• Forventet levetid på mere end 2 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky > 60 %)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter > 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader > 100.000/mcL
• Total bilirubin < 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig, eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft tubal ligering

• Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
  • Præ-pubertale kvinder; forælderen eller værgen til unge kvindelige patienter, som endnu ikke er begyndt at menstruere, skal verificere, at menstruationen ikke er begyndt. Hvis en ung kvindelig patient når menarche under undersøgelsen, skal hun betragtes som en kvinde i den fødedygtige alder fra det tidspunkt og frem
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi, strålebehandling, biologisk eller eksperimentel terapi for gliom
• Tidligere strålebehandling i hjernen, hovedet eller nakken
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser indikerer, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter med kendt anamnese med hepatitis B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket; (hepatitis B- og C-serologi bør indhentes som en del af evalueringen før behandling, men er ikke påkrævet for berettigelse)
• Patienter med ukontrollerede elektrolytabnormiteter, herunder hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi og hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkeligt elektrolyttilskud er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, historie med torsades de pointes eller andre væsentlige hjertearytmier eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097 eller temozolomid; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• En korrigeret QT (QTc) > 450 msek hos mænd og en QTc > 470 msek hos kvinder
• Patienter, der ikke er kommet sig til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse
• ARM A KUN: Patienter med kontraindikation til en hjernekirurgisk procedure
• Et krav om antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc