RO4929097, temozolomid och strålbehandling vid behandling av patienter med nyligen diagnostiserat malignt gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha nydiagnostiserade glioblastom, anaplastiskt astrocytom, gliosarkom eller andra maligna gliom med undantag för rent anaplastiskt oligodendrogliom; Obs: patienter med förmodat malignt gliom baserat på radiografisk bedömning kan registreras i arm A i studien utan histologisk bekräftelse förutsatt att de uppfyller följande ytterligare behörighetskriterier:

  • MRT av hjärnan visar typiska fynd av ett malignt gliom eller glioblastom (enkel ringförstärkande massa med nekrotiska delar)
  • För att utesluta hjärnabscess måste diffusionsvägd MRT visa frånvaro av begränsad diffusion som motsvarar lesionens nekrotiska centrum
  • För att bekräfta diagnosen neoplastisk sjukdom måste MR-perfusion visa att lesionen har ökad perfusion
  • För att utesluta pilocytiskt astrocytom måste patientens ålder vara över 25 år
  • För att utesluta hjärnmetastaser måste en datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet visa på frånvaro av annan malignitet

  • Huvudutredaren måste granska MRT- och CT-fynd och samtycka till diagnosen förmodat malignt gliom

    • Obs: Om patienten efter operationen enligt protokoll visar sig inte uppfylla de beskrivna histologiska kriterierna (diagnos av glioblastom, anaplastiskt astrocytom, gliosarkom eller andra maligna gliom med undantag för rent anaplastiskt oligodendrogliom), kommer patienten att tas bort från studien och ersatt
• ARM A ENDAST: Patienter måste ha en indikation för ytterligare debulking-kirurgi som en del av sin initiala behandling
• Förväntad livslängd på mer än 2 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2 (Karnofsky > 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocyter > 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler > 1 500/mcL
• Blodplättar > 100 000/mcL
• Totalt bilirubin < 1,5 X institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av RO4929097; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; innan RO4929097 dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097

• Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

  • Patienter med regelbunden mens
  • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
  • Kvinnor som har haft tubal ligering

• Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

  • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
  • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
  • Pre-pubertala kvinnor; föräldern eller vårdnadshavaren till unga kvinnliga patienter som ännu inte har påbörjat menstruationen bör verifiera att menstruationen inte har börjat. Om en ung kvinnlig patient når menarche under studien, är hon att betrakta som en kvinna i fertil ålder från och med den tiden.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi, strålbehandling, biologisk eller experimentell terapi för gliom
• Tidigare strålbehandling i hjärnan, huvudet eller nacken
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel som används i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP3A4 och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter med känd historia av hepatit B eller C, eller som har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade; (hepatit B- och C-serologi bör erhållas som en del av utvärderingen före behandling men krävs inte för kvalificering)
• Patienter med okontrollerade elektrolytavvikelser inklusive hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi och hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott, exkluderas från denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, historia av torsades de pointes eller andra betydande hjärtarytmier, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med RO4929097 eller temozolomid; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• En korrigerad QT (QTc) > 450 ms hos män och en QTc > 470 ms hos kvinnor
• Patienter som inte har återhämtat sig till < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte kvalificerade att delta i denna studie
• ARM A ENDAST: Patienter med kontraindikation för ett hjärnkirurgiskt ingrepp
• Ett krav på antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc