RO4929097, Темозоломид и лучевая терапия при лечении пациентов с недавно диагностированной злокачественной глиомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь недавно диагностированную глиобластому, анапластическую астроцитому, глиосаркому или другие злокачественные глиомы, за исключением чистой анапластической олигодендроглиомы; примечание: пациенты с предполагаемой злокачественной глиомой на основании рентгенографической оценки могут быть включены в группу A исследования без гистологического подтверждения при условии, что они соответствуют следующим дополнительным критериям приемлемости:

  • МРТ головного мозга показывает типичные признаки злокачественной глиомы или глиобластомы (единичное кольцевидное образование с некротическими участками).
  • Чтобы исключить абсцесс головного мозга, диффузионно-взвешенная МРТ должна показать отсутствие ограниченной диффузии, соответствующей некротическому центру поражения.
  • Чтобы подтвердить диагноз опухолевого заболевания, перфузионная МРТ должна показать, что поражение имеет повышенную перфузию.
  • Для исключения пилоцитарной астроцитомы возраст пациента должен быть старше 25 лет.
  • Чтобы исключить метастазы в головной мозг, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза должна показать отсутствие других злокачественных новообразований.

  • Главный исследователь должен рассмотреть результаты МРТ и КТ и согласиться с диагнозом предполагаемой злокачественной глиомы.

    • Примечание. Если после операции по протоколу будет установлено, что пациент не соответствует описанным гистологическим критериям (диагноз глиобластомы, анапластической астроцитомы, глиосаркомы или других злокачественных глиом, за исключением чистой анапластической олигодендроглиомы), пациент будет исключен из исследования и заменены
• ТОЛЬКО ARM A: у пациентов должны быть показания к дополнительной операции по уменьшению объема в рамках первоначального лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 2 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Лейкоциты > 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Общий билирубин <1,5 X установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения RO4929097; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.

• Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
  • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
  • Препубертатные женщины; родитель или опекун молодых пациенток, у которых еще не началась менструация, должен убедиться, что менструация еще не началась. Если у молодой пациентки во время исследования наступает менархе, то с этого момента ее следует считать женщиной детородного возраста.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, биологическая или экспериментальная терапия глиомы
• Предыдущая история лучевой терапии головного мозга, головы или шеи
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава RO4929097 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с известным гепатитом В или С в анамнезе или имеющие в анамнезе заболевание печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят; (серологические тесты на гепатиты В и С должны быть получены как часть оценки перед лечением, но не требуются для соответствия требованиям)
• Из этого исследования исключаются пациенты с неконтролируемыми нарушениями электролитного баланса, включая гипокальциемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипофосфатемию и гипокалиемию, определяемую как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе или другие серьезные сердечные аритмии, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится RO4929097 или темозоломидом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс у мужчин и QTc > 470 мс у женщин
• Пациенты, которые не выздоровели до токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• ТОЛЬКО ARM A: пациенты с противопоказаниями к операции на головном мозге.
• Потребность в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.