Vorinostat und Kombinationschemotherapie mit Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziiertem, diffusem, großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder anderen aggressiven B-Zell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) müssen mindestens 1 der folgenden Risikokriterien erfüllen:

  • Altersangepasster International Prognostic Index (IPI) Score: 2-3
  • Ki-67 >= 80 %
  • Histologisch oder zytologisch dokumentierter aktivierter B-Zell-ähnlicher (ABC, auch bekannt als post-GCB) Subtyp

  • Double-Hit-Variante, definiert als v-myc aviäre Myelozytomatose virales Onkogen-Homolog (MYC)-Genumlagerung in Gegenwart von B-Zell-chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/Lymphom (BCL) 2 oder BCL6-Genumlagerung

    • Andere aggressive Non-DLBCL-Non-Burkitt-Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom-Varianten gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008, einschließlich seltener CD20-negativer B-Zell-Lymphome (d. h. plasmablastisches Lymphom und primäres Ergusslymphom) sind ebenfalls förderfähig; Follikuläres Lymphom Grad 3B ist ebenfalls förderfähig, solange eines der oben genannten Risikokriterien erfüllt ist
• Teilnehmer, die unbehandelt sind oder die zuvor maximal einen (1) Zyklus einer Kombinationschemotherapie, einschließlich Rituximab-haltiger Therapien, erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt; Der Beginn des vorangegangenen Chemotherapiezyklus muss mindestens 21 Tage vor Beginn der Behandlung im Rahmen dieses Protokolls erfolgen, und ein solcher Zyklus wird auf das Gesamtmaximum von 6 Zyklen im Rahmen dieser Studie angerechnet
• Dokumentation einer HIV-Infektion zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt; die Dokumentation kann molekularer (nachweisbare virale Ribonukleinsäure [RNA] durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR]), serologischer (positiver enzymgebundener Immunadsorptionstest [ELISA] und positiver Western Blot) oder anderer staatlich zugelassener lizenzierter HIV-Test sein; vorherige Dokumentation der HIV-Seropositivität ist akzeptabel
• Alle Krankheitsstadien
• Messbare oder nicht messbare Tumorparameter; nicht messbare Tumorparameter sind so definiert, dass sie keine zweidimensionalen Messwerte aufweisen (z. B. Magen- oder Markbeteiligung), können aber durch andere diagnostische Tests wie Gallium, Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung und/oder Knochenmarkbiopsie auf das Ansprechen verfolgt werden
• Leistungsstatus (PS) 0, 1 oder 2 gemäß der Leistungsstatusskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Karnofsky-Leistungsscore >= 50 %)
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Gesamtbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es ist aufgrund einer lymphomatösen Beteiligung der Leber oder des Gallensystems oder aufgrund anderer HIV-Medikamente (z. B. Indinavir, Tenofovir oder Atazanavir) erhöht; für direktes Bilirubin > 1,2 aufgrund einer Leberbeteiligung durch den Tumor für die Anfangsdosis der EPOCH-Medikamentenanpassung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5-fache ULN (sofern nicht erhöht aufgrund einer sekundären lymphomatösen Beteiligung der Leber)
• Negativ für Hepatitis B, oder wenn mit Hepatitis B infiziert, Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten; alle Teilnehmer müssen auf Hepatitis B und C untersucht werden; Gemäß den Richtlinien der Infectious Disease Society of America (IDSA) und der American Association for the Study of Liver Diseases (AASD) sind diejenigen Teilnehmer, die keine Immunität zeigen, definiert durch das Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern, und Anzeichen einer chronischen Infektion (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv [HBsAg+], Hepatitis-B-Core-Antikörper positiv [HBcore+], Hepatitis-Oberflächenantikörper-negativ [HBsAB-]) muss während der Studie eine Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten, um förderfähig zu sein; die Teilnehmer dürfen an der Studie teilnehmen, sofern die Leberfunktionstests die Kriterien erfüllen und es keine Hinweise auf eine Zirrhose gibt; die genaue Hepatitis-B-Therapie liegt im Ermessen des Spezialisten für Infektionskrankheiten oder des Prüfarztes; jedoch sind alle Teilnehmer, die sich mit akuter Hepatitis B vorstellen oder normale Transaminasen aufweisen und HBsAg+ und Immunglobulin (Ig)M+ für das Hepatitis-Core-Antigen sind, nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet; Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, mit oder ohne positivem Hepatitis-C-RNA-Spiegel, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern die Leberfunktionstests die Kriterien erfüllen und keine Hinweise auf eine Zirrhose vorliegen; Teilnehmer, bei denen Hepatitis C weniger als 6 Monate vor Studieneinschluss diagnostiziert wurde, gelten als Patienten mit akuter Hepatitis C und werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, die Hepatitis (Hep) C-Viruslast ist nicht nachweisbar
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min, sofern nicht sekundär zu einer renalen Beteiligung durch ein Lymphom; für eine Kreatinin-Clearance < 50 ml/min aufgrund einer Tumorbeteiligung der Nieren
• Granulozyten/absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
• Blutplättchen >= 75.000/mm^3 (es sei denn, diese Parameter sind infolge einer lymphomatösen Beteiligung des Knochenmarks anormal); Alle Teilnehmer müssen die Kolonie-stimulierende Faktor-Therapie mindestens 24 Stunden vor Beginn der Chemotherapie in Zyklus 1 beenden
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), die an oder über den unteren institutionellen Grenzen des Normalwerts liegt, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm innerhalb der 6 Wochen vor der Registrierung festgestellt
• Gleichzeitige Bestrahlung mit oder ohne Steroide oder Steroide allein bei Notfallerkrankungen infolge eines Lymphoms (d. h. Kabelkompression usw.) sind zulässig
• Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 7 Tagen nach Eintritt in die Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben; Sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden; Frauen müssen eine Schwangerschaft vermeiden, und Männer müssen es vermeiden, Kinder während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament zu zeugen
• Teilnehmer an einem antiretroviralen Regime sollten eine Behandlung erhalten, die den aktuellen Richtlinien der International Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) Society entspricht; die spezifischen Wirkstoffe liegen im Ermessen des Prüfarztes und die Verwendung von Wirkstoffen, die derzeit auf erweiterter Zugangsbasis verfügbar sind, ist erlaubt, aber die Verwendung von experimentellen antiretroviralen Wirkstoffen oder solchen, die Zidovudin enthalten (einschließlich Combivir und Trizivir), ist verboten; wenn medizinisch notwendig (Toxizität, Therapieversagen usw.), kann auf eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) umgestellt werden; Antiretrovirale naive Teilnehmer: Teilnehmer, die bei Studieneintritt keine HAART erhalten, MÜSSEN mit der Therapie beginnen (unter Anwendung der oben genannten Richtlinien), NACHDEM ein Chemotherapiezyklus gemäß Protokoll abgeschlossen wurde; Änderungen der HAART-Therapie können vorgenommen werden, wenn dies medizinisch notwendig ist (Toxizität, Therapieversagen usw.); eine gleichzeitige Therapie mit Zidovudin oder einem Zidovudin-haltigen Regime (einschließlich Combivir und Trizivir) ist bis 2 Monate nach Abschluss der Chemotherapie des Teilnehmers im Rahmen dieses Protokolls verboten; die Anwendung von Cobicistat (z. B. Tybost) oder Cobicistat enthaltenden Einzeltablettenschemata (z. B. Stribild) ist während einer gleichzeitigen Chemotherapie gemäß diesem Protokoll verboten; Teilnehmer, die Cobicistat oder Cobicistat enthaltende Einzeltabletten einnehmen, müssen vor der Aufnahme auf einen anderen Wirkstoff oder ein anderes Regime wechseln und das Regime bis mindestens 2 Monate nach Absetzen der Behandlung beibehalten; Cobicistat ist ein reiner und wirksamer Inhibitor von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) und hat das Potenzial, die Fläche unter der Kurve (AUC) von CYP3A4-Substraten zu erhöhen; Daher hätten sowohl Vincristin als auch Doxorubicin das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) mit Cobicistat, da sie CYP3A4-Substrate sind
• Teilnehmer, die bereits eine Erythropoetin- oder Kolonie-stimulierende Faktor-Therapie erhalten, sind zur Teilnahme berechtigt, obwohl letztere mindestens 24 Stunden vor der Chemotherapie abgesetzt werden müssen
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die mehr als einen (1) vorherigen Zyklus einer Chemotherapie ähnlich Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid, Vincristinsulfat und Prednison (CHOP) oder EPOCH mit oder ohne Rituximab erhalten haben
• Absolute CD4-Zellzahl von < 50 Zellen/mm^3
• Vorhandensein eines zweiten aktiven Tumors, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Kaposi-Sarkom (KS), das eine systemische Therapie erfordert
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, einschließlich Lymphomen des parenchymalen Gehirns oder des Rückenmarks, oder bekanntes Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung vor der Registrierung
• Teilnehmer mit Virushepatitis, die die Kriterien nicht erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt; Alle Teilnehmer mit akuter Hepatitis B, einschließlich derjenigen mit normalen Transaminasen, die HBsAg+ und IgM+ für das Hepatitis-Core-Antigen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper sind, sind nur förderfähig, wenn sie eine prophylaktische Therapie beginnen oder erhalten; eine Hepatitis-B-Viruslast sollte bei allen Teilnehmern, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv, aber Hepatitis-B-Antigen-negativ sind, als negativ bestätigt werden; Teilnehmer, die sich weigern, während der Studie eine Anti-Hepatitis-B-Therapie einzunehmen, werden ebenfalls ausgeschlossen; Teilnehmer, bei denen Hepatitis C diagnostiziert wurde, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Kriterien erfüllen
• Schwangere oder stillende Mütter
• ECOG-Leistungsscore >= 3 (Karnofsky-Leistungsstatus [KPS] < 50 %)
• Erwartete Überlebenszeit < 2 Monate
• Kann die Anforderungen des Protokolls nicht erfüllen oder kann nach Meinung des Hauptprüfarztes keine angemessene Einverständniserklärung abgeben
• Schwerwiegende, anhaltende, nicht maligne Erkrankung oder Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des Sponsors andere Protokollziele beeinträchtigen würde; Teilnehmer mit aktiven opportunistischen Infektionen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Größere Operation, außer diagnostischer Operation, die 4 Wochen vor Studieneintritt erfolgt; Splenektomie wird nicht als ausschließende größere Operation angesehen
• Rituximab-Therapie innerhalb der 12 Monate vor Studieneintritt; Teilnehmer, die innerhalb von 12 Monaten vor Studienregistrierung mit Rituximab behandelt wurden, sind nur geeignet, wenn es für andere Indikationen als die Behandlung von aggressivem Lymphom gegeben wurde
• Vorherige zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie für dieses Lymphom
• Vorgeschichte von Haut- oder Schleimhautreaktionen oder Erkrankungen in der Vergangenheit aus beliebigen Gründen, die schwerwiegend genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt oder eine Unfähigkeit zu essen oder zu trinken für > 2 Tage zu verursachen; dieser Ausschluss bezieht sich auf die langfristige Möglichkeit schwerer Haut- oder Schleimhautreaktionen auf Rituximab, die bei Teilnehmern, die in der Vergangenheit schwere Hauterkrankungen oder -reaktionen hatten, häufiger auftreten können
• Verwendung von Zidovudin oder Cobicistat als Teil des HAART-Schemas (eine Arzneimittelsubstitution zum Zeitpunkt des Studieneintritts ist zulässig)
• Jede akute, interkurrente Infektion, die die geplante Protokollbehandlung beeinträchtigen kann; Teilnehmer mit Mycobacterium avium werden nicht vom Studieneintritt ausgeschlossen; Eine chronische Therapie mit potenziell myelosuppressiven Wirkstoffen ist zulässig, sofern die hämatologischen Eingangskriterien erfüllt sind
• Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, klinisch signifikante Perikarderkrankung oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder eines aktiven Reizleitungssystems Anomalien
• Die Teilnehmer sollten mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie weder Valproinsäure noch einen anderen Histon-Deacetylase-Hemmer eingenommen haben