Vorinostat en combinatiechemotherapie met rituximab bij de behandeling van patiënten met hiv-gerelateerd diffuus grootcellig B-cel non-hodgkinlymfoom of andere agressieve B-cellymfomen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers met histologisch of cytologisch gedocumenteerd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) moeten aan minimaal 1 van de volgende risicocriteria voldoen:

  • Voor leeftijd gecorrigeerde International Prognostic Index (IPI)-score: 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Histologisch of cytologisch gedocumenteerd geactiveerd B-celachtig (ABC, ook bekend als post-GCB) subtype

  • Double hit-variant, gedefinieerd als v-myc aviaire myelocytomatose virale oncogene homoloog (MYC) genherschikking in aanwezigheid van B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) / lymfoom (BCL) 2 of BCL6 genherschikking

    • Andere agressieve niet-DLBCL non-Burkitt non-Hodgkin B-cellymfoomvarianten zoals gedefinieerd door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2008, waaronder zeldzame CD20-negatieve B-cellymfomen (d.w.z. plasmablastisch lymfoom en primair effusielymfoom) komen ook in aanmerking; graad 3B folliculair lymfoom komt ook in aanmerking zolang aan een van de bovenstaande risicocriteria wordt voldaan
• Deelnemers die onbehandeld zijn of die maximaal één (1) cyclus van combinatiechemotherapie hebben gekregen, inclusief rituximab-bevattende regimes, komen in aanmerking; de start van de vorige chemotherapiecyclus moet ten minste 21 dagen vóór het begin van de behandeling volgens dit protocol plaatsvinden, en een dergelijke cyclus telt mee voor het totale maximum van 6 cycli in dit onderzoek
• Documentatie van HIV-infectie op elk moment voorafgaand aan deelname aan de studie; documentatie kan moleculair zijn (detecteerbaar viraal ribonucleïnezuur [RNA] door polymerasekettingreactie [PCR]), serologisch (positieve enzymgekoppelde immunosorbenttest [ELISA] en positieve Western-blot), of een andere federaal goedgekeurde hiv-test; voorafgaande documentatie van hiv-seropositiviteit is acceptabel
• Alle ziektestadia
• Meetbare of niet-meetbare tumorparameter(s); niet-meetbare tumorparameters worden gedefinieerd als het ontbreken van tweedimensionale metingen (bijv. betrokkenheid van de maag of het beenmerg), maar kunnen worden gevolgd voor respons door andere diagnostische tests zoals gallium, positronemissietomografie (PET) beeldvorming en/of beenmergbiopsie
• Prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2 volgens de prestatiestatusschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Karnofsky-prestatiescore >= 50%)
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven
• Totaal bilirubine =< 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij verhoogd secundair aan lymfomateuze betrokkenheid van lever of galwegen, of als gevolg van andere hiv-medicatie (bijv. indinavir, tenofovir of atazanavir); voor direct bilirubine > 1,2 als gevolg van leverbetrokkenheid door tumor voor de initiële dosis EPOCH-geneesmiddelaanpassing
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 keer ULN (tenzij verhoogd als gevolg van secundaire lymfomateuze betrokkenheid van de lever)
• Negatief voor hepatitis B, of indien geïnfecteerd met hepatitis B, anti-hepatitis B-therapie ontvangen; alle deelnemers moeten worden gescreend op hepatitis B en C; volgens de richtlijnen van de Infectious Disease Society of America (IDSA) en de American Association for the Study of Liver Diseases (AASD), die deelnemers die geen immuniteit vertonen, gedefinieerd door het ontbreken van hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, en tekenen van chronische infectie vertonen (d.w.z. hepatitis B-oppervlakte-antilichaam positief [HBsAg+], hepatitis B-kernantilichaam positief [HBcore+], hepatitis oppervlakte-antilichaam negatief [HBsAB-]) moeten tijdens het onderzoek anti-hepatitis B-therapie ondergaan om in aanmerking te komen; deelnemers mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat de leverfunctietesten aan de criteria voldoen en er geen bewijs is van cirrose; de exacte hepatitis B-therapie wordt bepaald door de infectieziektespecialist of onderzoeker; alle deelnemers die zich presenteren met acute hepatitis B of normale transaminasen vertonen en HBsAg+ en immunoglobuline (Ig)M+ zijn voor hepatitis-core-antigeen, komen echter niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; deelnemers die hepatitis C-antilichaampositief zijn, met of zonder een positief hepatitis C-RNA-niveau, mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat de leverfunctietesten aan de criteria voldoen en er geen aanwijzingen zijn voor cirrose; deelnemers met de diagnose hepatitis C minder dan 6 maanden na deelname aan het onderzoek, zullen worden beschouwd als acute hepatitis C en zullen worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij de virale last van hepatitis (hep) C niet detecteerbaar is
• Creatinineklaring >= 60 ml/min, tenzij secundair aan betrokkenheid van de nieren door lymfoom; voor creatinineklaring < 50 ml/min als gevolg van nierbetrokkenheid door tumor
• Granulocyten/absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3
• Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (tenzij deze parameters abnormaal zijn secundair aan lymfomateuze betrokkenheid van het beenmerg); alle deelnemers moeten de therapie met koloniestimulerende factoren ten minste 24 uur vóór aanvang van de chemotherapie in cyclus 1 staken
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) die zich op of boven de onderste institutionele limieten van normaal bevindt, zoals beoordeeld door multiple gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram binnen de 6 weken voorafgaand aan registratie
• Gelijktijdige bestraling, met of zonder steroïden, of steroïden alleen voor noodsituaties secundair aan lymfoom (d.w.z. koordcompressie, enz.) is toegestaan
• Vrouwelijke deelnemers moeten binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan; zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van de behandeling; vrouwen moeten zwangerschap vermijden en mannen moeten vermijden kinderen te verwekken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemers aan een antiretroviraal regime moeten een behandeling krijgen die in overeenstemming is met de huidige richtlijnen van de International Acquired Immun Deficiency Syndrome (AIDS) Society; de specifieke middelen zijn ter beoordeling van de onderzoeker en het gebruik van middelen die momenteel beschikbaar zijn op basis van uitgebreide toegang is toegestaan, maar het gebruik van experimentele antiretrovirale middelen of middelen die zidovudine bevatten (waaronder Combivir en Trizivir) is verboden; wijzigingen in de therapie met zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) kunnen worden aangebracht als dit medisch noodzakelijk is (toxiciteit, falen van het regime, enz.); antiretroviraal-naïeve deelnemers: deelnemers die geen HAART gebruiken bij aanvang van de studie MOETEN met de therapie beginnen (volgens de bovenstaande richtlijnen) NADAT één cyclus chemotherapie volgens het protocol is voltooid; wijzigingen in de HAART-therapie kunnen worden aangebracht als dit medisch noodzakelijk is (toxiciteit, falen van het regime, enz.); gelijktijdige therapie met zidovudine of een regime dat zidovudine bevat (waaronder Combivir en Trizivir) is verboden tot 2 maanden na voltooiing van de chemotherapie van de deelnemer als onderdeel van dit protocol; het gebruik van cobicistat (bijv. Tybost) of cobicistat-bevattende regimes met één tablet (bijv. Stribild) is volgens dit protocol verboden tijdens gelijktijdige chemotherapie; deelnemers die cobicistat of cobicistat-bevattende single-table-regimes gebruiken, moeten overschakelen op een ander middel of ander regime voordat ze worden ingeschreven, en zullen het regime blijven gebruiken tot ten minste 2 maanden na stopzetting van de behandeling; Cobicistat is een zuivere en krachtige cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-remmer en heeft het potentieel om het gebied onder de curve (AUC) van CYP3A4-substraten te vergroten; daarom zouden zowel vincristine als doxorubicine het potentieel hebben voor geneesmiddel-geneesmiddelinteractie (DDI) met cobicistat, aangezien het CYP3A4-substraten zijn
• Deelnemers die al een erytropoëtine- of koloniestimulerende factortherapie krijgen, komen in aanmerking voor deelname, hoewel de laatste minimaal 24 uur voorafgaand aan de chemotherapie moet worden stopgezet
• Deelnemers moeten orale medicijnen kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die meer dan één (1) eerdere cyclus van chemotherapie hebben gekregen vergelijkbaar met cyclofosfamide, doxorubicinehydrochloride, vincristinesulfaat en prednison (CHOP) of EPOCH met of zonder rituximab
• Absoluut aantal CD4's van <50 cellen/mm^3
• Aanwezigheid van een tweede actieve tumor, anders dan niet-melanome huidkanker, carcinoom in situ van de cervix of Kaposi-sarcoom (KS) waarvoor systemische therapie nodig is
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom, inclusief parenchymale hersenen- of ruggenmerglymfoom of bekende aanwezigheid van leptomeningeale ziekte voorafgaand aan registratie
• Deelnemers met virale hepatitis die niet aan de criteria voldoen, komen niet in aanmerking; alle deelnemers met acute hepatitis B, inclusief degenen met normale transaminasen die HBsAg+ en IgM+ zijn voor hepatitis-core-antigeen, komen niet in aanmerking; deelnemers die hepatitis B-kernantilichaampositief zijn, komen alleen in aanmerking als ze profylactische therapie starten of ondergaan; een hepatitis B-virusbelasting moet negatief worden bevestigd bij alle deelnemers die hepatitis B-kernantilichaampositief zijn, maar hepatitis B-antigeennegatief; deelnemers die tijdens de studie weigeren een anti-hepatitis B-therapie te nemen, worden ook uitgesloten; deelnemers met de diagnose hepatitis C komen in aanmerking als ze aan de criteria voldoen
• Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven
• ECOG prestatiescore >= 3 (Karnofsky prestatiestatus [KPS] < 50%)
• Verwachte overleving < 2 maanden
• Niet in staat om te voldoen aan de vereisten van het protocol, of niet in staat om voldoende geïnformeerde toestemming te geven naar de mening van de hoofdonderzoeker
• Ernstige, aanhoudende, niet-kwaadaardige ziekte of infectie die naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor andere doelstellingen van het protocol in gevaar zou brengen; deelnemers met actieve opportunistische infecties komen niet in aanmerking
• Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, die 4 weken vóór aanvang van de studie plaatsvindt; splenectomie wordt niet beschouwd als een exclusieve grote operatie
• Rituximab-therapie binnen de 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; deelnemers die binnen 12 maanden voorafgaand aan de onderzoeksregistratie met rituximab zijn behandeld, komen alleen in aanmerking als het werd gegeven voor andere indicaties dan de behandeling van agressief lymfoom
• Voorafgaande cytotoxische chemotherapie of radiotherapie voor dit lymfoom
• Voorgeschiedenis van huid- of mucocutane reacties, of ziekten in het verleden, door welke oorzaak dan ook, ernstig genoeg om ziekenhuisopname of onvermogen om te eten of drinken gedurende > 2 dagen te veroorzaken; deze uitsluiting heeft betrekking op de mogelijkheid op lange termijn van ernstige huid- of mucocutane reacties op rituximab die vaker kunnen voorkomen bij deelnemers die in het verleden een ernstige huidaandoening of huidreacties hebben gehad
• Gebruik van zidovudine of cobicistat als onderdeel van het HAART-regime (een geneesmiddelvervanging op het moment van aanvang van de studie is toegestaan)
• Elke acute, intercurrente infectie die de geplande protocolbehandeling kan verstoren; deelnemers met mycobacterium avium worden niet uitgesloten van deelname aan het onderzoek; chronische therapie met mogelijk myelosuppressieve middelen is toegestaan, mits aan de hematologische ingangscriteria wordt voldaan
• Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, klinisch significante pericardiale ziekte of elektrocardiografisch bewijs van acuut ischemisch of actief geleidingssysteem afwijkingen
• Deelnemers mogen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek geen valproïnezuur of een andere histondeacetylaseremmer hebben gebruikt