Vorinostat e chemioterapia combinata con rituximab nel trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B correlato all'HIV o altri linfomi a cellule B aggressivi

Criterio di inclusione:

• I partecipanti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) documentato istologicamente o citologicamente devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri di rischio:

  • Punteggio dell'indice prognostico internazionale (IPI) aggiustato per età: 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Sottotipo B-cell-like (ABC, noto anche come post-GCB) documentato istologicamente o citologicamente

  • Variante double hit, definita come avente riarrangiamento del gene dell'omologo oncogeno virale (MYC) della mielocitomatosi aviaria v-myc in presenza di leucemia linfocitica cronica a cellule B (LLC)/linfoma (BCL) 2 o riarrangiamento del gene BCL6

    • Altre varianti aggressive non-DLBCL non-Burkitt non-Hodgkin del linfoma a cellule B come definite dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2008, compresi rari linfomi a cellule B CD20 negativi (es. sono ammissibili anche il linfoma plasmablastico e il linfoma da versamento primario); anche il linfoma follicolare di grado 3B è ammissibile purché sia ​​soddisfatto uno dei criteri di rischio di cui sopra
• I partecipanti che non sono trattati o che hanno ricevuto un massimo di un (1) ciclo di chemioterapia di combinazione, inclusi i regimi contenenti rituximab, sono idonei; l'inizio del precedente ciclo di chemioterapia deve avvenire almeno 21 giorni prima dell'inizio del trattamento nell'ambito di questo protocollo e tale ciclo conterà per il massimo totale di 6 cicli nell'ambito di questo studio
• Documentazione dell'infezione da HIV in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio; la documentazione può essere molecolare (acido ribonucleico virale rilevabile [RNA] mediante reazione a catena della polimerasi [PCR]), sierologica (test di immunoassorbimento enzimatico positivo [ELISA] e Western blot positivo) o altro test HIV approvato a livello federale; è accettabile una precedente documentazione di sieropositività HIV
• Tutti gli stadi della malattia
• Parametri tumorali misurabili o non misurabili; i parametri tumorali non misurabili sono definiti come privi di misurazioni bidimensionali (ad esempio, coinvolgimento gastrico o midollare), ma possono essere seguiti per la risposta da altri test diagnostici come gallio, tomografia a emissione di positroni (PET) e/o biopsia del midollo osseo
• Stato delle prestazioni (PS) 0, 1 o 2 secondo la scala dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (punteggio delle prestazioni di Karnofsky >= 50%)
• In grado di fornire il consenso informato
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN), a meno che non sia elevato in seguito a coinvolgimento linfomatoso del fegato o del sistema biliare o dovuto ad altri farmaci per l'HIV (ad esempio, indinavir, tenofovir o atazanavir); per bilirubina diretta > 1,2 dovuta a interessamento epatico da parte del tumore per la dose iniziale dell'aggiustamento del farmaco EPOCH
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 volte ULN (a meno che non sia elevato a causa di coinvolgimento linfomatoso secondario del fegato)
• Negativo per epatite B, o se infetto da epatite B, in terapia anti-epatite B; tutti i partecipanti dovranno essere sottoposti a screening per l'epatite B e C; secondo le linee guida della Infectious Disease Society of America (IDSA) e dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASD), quei partecipanti che non mostrano alcuna immunità, definita dalla mancanza di anticorpi di superficie dell'epatite B, e mostrano evidenza di infezione cronica (es. antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg+], anticorpo core dell'epatite B positivo [HBcore+], anticorpo di superficie dell'epatite negativo [HBsAB-]) dovranno essere in terapia anti-epatite B, durante lo studio, per essere idonei; i partecipanti potranno iscriversi allo studio a condizione che i test di funzionalità epatica soddisfino i criteri e non vi siano prove di cirrosi; l'esatta terapia per l'epatite B sarà a discrezione dello specialista in malattie infettive o dello sperimentatore; tuttavia, tutti i partecipanti che presentano epatite B acuta o mostrano transaminasi normali e sono HBsAg+ e immunoglobulina (Ig)M+ per l'antigene core dell'epatite non saranno idonei per l'arruolamento nello studio; i partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C, con o senza un livello di RNA dell'epatite C positivo, potranno iscriversi allo studio a condizione che i test di funzionalità epatica soddisfino i criteri e non abbiano evidenza di cirrosi; i partecipanti con diagnosi di epatite C a meno di 6 mesi dall'arruolamento nello studio, saranno considerati affetti da epatite C acuta e saranno esclusi dallo studio a meno che la carica virale dell'epatite (hep) C non sia rilevabile
• Clearance della creatinina >= 60 mL/min, a meno che non sia secondaria a coinvolgimento renale da linfoma; per la clearance della creatinina < 50 mL/min a causa dell'interessamento renale da parte del tumore
• Granulociti/conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3
• Piastrine >= 75.000/mm^3 (a meno che questi parametri non siano anormali in seguito a interessamento linfomatoso del midollo osseo); tutti i partecipanti devono interrompere la terapia con fattore stimolante le colonie almeno 24 ore prima dell'istituzione della chemioterapia del ciclo 1
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) che è pari o superiore ai limiti istituzionali inferiori del normale, come valutato dalla scansione o dall'ecocardiogramma di acquisizione multipla gated (MUGA) entro le 6 settimane precedenti la registrazione
• Radiazioni concomitanti, con o senza steroidi, o steroidi da soli per condizioni di emergenza secondarie al linfoma (es. compressione del cordone, ecc.) sarà consentito
• Le partecipanti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio; sia gli uomini che le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati per tutta la durata del trattamento; le donne devono evitare la gravidanza e gli uomini devono evitare di procreare durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento farmacologico in studio
• I partecipanti a un regime antiretrovirale dovrebbero ricevere un trattamento conforme alle attuali linee guida della Società internazionale per la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); gli agenti specifici sono a discrezione dello sperimentatore ed è consentito l'uso di agenti attualmente disponibili su base di accesso allargato, ma è vietato l'uso di agenti antiretrovirali sperimentali o quelli contenenti zidovudina (inclusi Combivir e Trizivir); modifiche alla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono essere apportate se necessario dal punto di vista medico (tossicità, fallimento del regime, ecc.); partecipanti naïve agli antiretrovirali: i partecipanti che non sono in HAART all'ingresso nello studio DEVONO iniziare la terapia (utilizzando le linee guida di cui sopra) DOPO che un ciclo di chemioterapia è stato completato secondo il protocollo; modifiche alla terapia HAART possono essere apportate se necessario dal punto di vista medico (tossicità, fallimento del regime, ecc.); la terapia concomitante con zidovudina o un regime contenente zidovudina (inclusi Combivir e Trizivir) sarà proibita fino a 2 mesi dopo il completamento della chemioterapia da parte del partecipante come parte di questo protocollo; l'uso di cobicistat (ad es. Tybost) o cobicistat contenente regimi a compressa singola (ad es. Stribild) è proibito durante la chemioterapia concomitante ai sensi del presente protocollo; i partecipanti che assumono cobicistat o regimi a singola tabella contenenti cobicistat devono passare a un altro agente o regime prima dell'arruolamento e rimarranno nel regime fino ad almeno 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento; Cobicistat è un inibitore puro e potente del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e ha il potenziale per aumentare l'area sotto la curva (AUC) dei substrati del CYP3A4; pertanto, sia la vincristina che la doxorubicina avrebbero il potenziale di interazione farmacologica (DDI) con cobicistat poiché sono substrati del CYP3A4
• I partecipanti che già ricevono terapia con eritropoietina o fattore stimolante le colonie sono idonei alla partecipazione, sebbene quest'ultima debba essere interrotta almeno 24 ore prima di ricevere la chemioterapia
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno ricevuto più di un (1) precedente ciclo di chemioterapia simile a ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato, vincristina solfato e prednisone (CHOP) o EPOCH con o senza rituximab
• Conta assoluta di CD4 < 50 cellule/mm^3
• Presenza di un secondo tumore attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o sarcoma di Kaposi (KS) che richiede una terapia sistemica
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma compreso il linfoma parenchimale del cervello o del midollo spinale o presenza nota di malattia leptomeningea prima della registrazione
• I partecipanti con epatite virale che non soddisfano i criteri non saranno idonei; tutti i partecipanti che presentano epatite B acuta, compresi quelli con transaminasi normali che sono HBsAg + e IgM + per l'antigene core dell'epatite, non saranno idonei; i partecipanti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B sono idonei solo se iniziano o sono in terapia profilattica; una carica virale dell'epatite B deve essere confermata negativa su tutti i partecipanti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B, ma negativi all'antigene dell'epatite B; saranno esclusi anche i partecipanti che rifiutano di assumere qualsiasi terapia anti-epatite B durante lo studio; i partecipanti con diagnosi di epatite C sono idonei se soddisfano i criteri
• Donne incinte o madri che allattano
• Punteggio di performance ECOG >= 3 (karnofsky performance status [KPS] < 50%)
• Sopravvivenza attesa < 2 mesi
• Incapace di soddisfare i requisiti del protocollo o incapace di fornire un adeguato consenso informato secondo il parere del ricercatore principale
• Malattia o infezione grave, in corso, non maligna, che secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor comprometterebbe altri obiettivi del protocollo; i partecipanti con infezioni opportunistiche attive non sono ammissibili
• Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, verificatasi 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; la splenectomia non sarà considerata un intervento chirurgico maggiore di esclusione
• Terapia con rituximab nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio; i partecipanti trattati con rituximab entro 12 mesi prima della registrazione allo studio sono ammissibili solo se è stato somministrato per indicazioni diverse dal trattamento del linfoma aggressivo
• Precedente chemioterapia o radioterapia citotossica per questo linfoma
• Anamnesi di reazioni cutanee o mucocutanee, o malattie pregresse, dovute a qualsiasi causa, abbastanza gravi da causare il ricovero in ospedale o l'incapacità di mangiare o bere per > 2 giorni; questa esclusione si riferisce alla possibilità a lungo termine di gravi reazioni cutanee o mucocutanee al rituximab che potrebbero verificarsi con maggiore frequenza nei partecipanti che hanno avuto gravi malattie cutanee o reazioni in passato
• Uso di zidovudina o cobicistat come parte del regime HAART (è consentita una sostituzione del farmaco al momento dell'ingresso nello studio)
• Qualsiasi infezione acuta intercorrente che possa interferire con il protocollo di trattamento pianificato; i partecipanti con Mycobacterium avium non saranno esclusi dall'ingresso nello studio; la terapia cronica con agenti potenzialmente mielosoppressivi è consentita a condizione che siano soddisfatti i criteri ematologici di ingresso
• Infarto del miocardio (IM) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, malattia pericardica clinicamente significativa o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o sistema di conduzione attivo anomalie
• I partecipanti non devono aver assunto acido valproico o un altro inibitore dell'istone deacetilasi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio