Vorinostat et chimiothérapie combinée avec le rituximab dans le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B lié au VIH ou d'autres lymphomes à cellules B agressifs

Critère d'intégration:

• Les participants atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) documenté histologiquement ou cytologiquement doivent répondre à au moins 1 des critères de risque suivants :

  • Score de l'indice pronostique international (IPI) ajusté selon l'âge : 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Sous-type de type B activé documenté histologiquement ou cytologiquement (ABC, également connu sous le nom de post-GCB)

  • Variante à double impact, définie comme ayant un réarrangement du gène homologue de l'oncogène viral (MYC) de la myélocytomatose aviaire v-myc en présence d'un réarrangement du gène BCL6/leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome (BCL) 2 ou BCL6

    • Autres variantes agressives de lymphomes à cellules B non LDGCB non Burkitt non hodgkiniens telles que définies par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008, y compris les rares lymphomes à cellules B CD20 négatifs (c. lymphome plasmablastique et lymphome à épanchement primitif) sont également éligibles ; le lymphome folliculaire de grade 3B est également éligible tant que l'un des critères de risque ci-dessus est rempli
• Les participants qui ne sont pas traités ou qui ont reçu au maximum un (1) cycle de chimiothérapie combinée, y compris des schémas thérapeutiques contenant du rituximab, sont éligibles ; le début du cycle de chimiothérapie précédent doit avoir lieu au moins 21 jours avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole, et ce cycle comptera pour le maximum total de 6 cycles dans le cadre de cette étude
• Documentation de l'infection par le VIH à tout moment avant l'entrée à l'étude ; la documentation peut être moléculaire (acide ribonucléique viral [ARN] détectable par réaction en chaîne par polymérase [PCR]), sérologique (dosage immuno-enzymatique positif [ELISA] et Western blot positif) ou un autre test de dépistage du VIH agréé par le gouvernement fédéral ; la documentation préalable de la séropositivité au VIH est acceptable
• Tous les stades de la maladie
• Paramètre(s) tumoral(s) mesurable(s) ou non mesurable(s) ; les paramètres tumoraux non mesurables sont définis comme n'ayant pas de mesures bidimensionnelles (p.
• Statut de performance (PS) 0, 1 ou 2 selon l'échelle de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (score de performance de Karnofsky >= 50 %)
• Capable de fournir un consentement éclairé
• Bilirubine totale = < 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), sauf si élevée secondaire à une atteinte lymphomateuse du foie ou du système biliaire, ou due à d'autres médicaments anti-VIH (par exemple, indinavir, ténofovir ou atazanavir) ; pour la bilirubine directe > 1,2 en raison d'une atteinte hépatique par la tumeur pour la dose initiale d'ajustement du médicament EPOCH
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 fois la LSN (sauf si elles sont élevées en raison d'une atteinte lymphomateuse secondaire du foie)
• Négatif pour l'hépatite B, ou si infecté par l'hépatite B, recevant un traitement anti-hépatite B ; tous les participants devront subir un test de dépistage des hépatites B et C ; selon les directives de l'Infectious Disease Society of America (IDSA) et de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASD), les participants qui ne présentent aucune immunité, définie par l'absence d'anticorps de surface contre l'hépatite B, et présentent des signes d'infection chronique (c. antigène de surface de l'hépatite B positif [HBsAg +], anticorps de base de l'hépatite B positif [HBcore +], anticorps de surface de l'hépatite négatif [HBsAB-]) devra être sous traitement anti-hépatite B, pendant l'étude, afin d'être éligible ; les participants seront autorisés à s'inscrire à l'étude à condition que les tests de la fonction hépatique répondent aux critères et qu'il n'y ait aucune preuve de cirrhose ; le traitement exact de l'hépatite B sera à la discrétion du spécialiste ou de l'investigateur des maladies infectieuses ; cependant, tous les participants qui présentent une hépatite B aiguë ou présentent des transaminases normales et sont HBsAg+ et immunoglobuline (Ig)M+ pour l'antigène central de l'hépatite ne seront pas éligibles pour l'inscription à l'essai ; les participants qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C, avec ou sans taux d'ARN de l'hépatite C positif, seront autorisés à s'inscrire à l'étude à condition que les tests de la fonction hépatique répondent aux critères et n'aient aucun signe de cirrhose ; les participants diagnostiqués avec l'hépatite C moins de 6 mois après l'inscription à l'essai, seront considérés comme ayant une hépatite C aiguë et seront exclus de l'étude à moins que la charge virale de l'hépatite (hep) C soit indétectable
• Clairance de la créatinine > 60 mL/min, sauf si elle est secondaire à une atteinte rénale par un lymphome ; pour une clairance de la créatinine < 50 mL/min en raison d'une atteinte rénale par la tumeur
• Nombre absolu de granulocytes/neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3
• Plaquettes >= 75 000/mm^3 (sauf si ces paramètres sont anormaux secondaires à une atteinte lymphomateuse de la moelle osseuse) ; tous les participants doivent cesser la thérapie par le facteur de stimulation des colonies au moins 24 heures avant l'instauration de la chimiothérapie du cycle 1
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) qui est égale ou supérieure aux limites institutionnelles inférieures de la normale, telle qu'évaluée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA) dans les 6 semaines précédant l'enregistrement
• Radiothérapie concomitante, avec ou sans stéroïdes, ou stéroïdes seuls pour les urgences secondaires à un lymphome (c.-à-d. compression du cordon, etc.) seront autorisés
• Les participantes doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant leur entrée dans l'étude ; les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant la durée du traitement ; les femmes doivent éviter une grossesse et les hommes doivent éviter d'engendrer des enfants pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant le dernier traitement médicamenteux à l'étude
• Les participants sous traitement antirétroviral doivent recevoir un traitement conforme aux directives actuelles de la Société internationale du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; les agents spécifiques sont à la discrétion de l'investigateur et l'utilisation d'agents actuellement disponibles sur la base d'un accès élargi est autorisée, mais l'utilisation d'agents antirétroviraux expérimentaux ou contenant de la zidovudine (y compris Combivir et Trizivir) est interdite ; des modifications de la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) peuvent être apportées si cela est médicalement nécessaire (toxicité, échec du traitement, etc.) ; participants naïfs d'antirétroviraux : les participants qui ne sont pas sous HAART à l'entrée dans l'étude DOIVENT commencer le traitement (en utilisant les directives ci-dessus) APRÈS qu'un cycle de chimiothérapie ait été terminé selon le protocole ; des modifications du traitement HAART peuvent être apportées si cela est médicalement nécessaire (toxicité, échec du régime, etc.); la thérapie concomitante avec la zidovudine ou un régime contenant de la zidovudine (y compris Combivir et Trizivir) sera interdite jusqu'à 2 mois après la fin de la chimiothérapie du participant dans le cadre de ce protocole ; l'utilisation de cobicistat (par exemple, Tybost) ou de cobicistat contenant des schémas thérapeutiques à un seul comprimé (par exemple, Stribild) est interdite pendant une chimiothérapie concomitante dans le cadre de ce protocole ; les participants prenant du cobicistat ou des régimes à table unique contenant du cobicistat doivent passer à un agent ou à un régime différent avant l'inscription, et resteront sur le régime jusqu'à au moins 2 mois après l'arrêt du traitement ; Le cobicistat est un inhibiteur pur et puissant du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) et a le potentiel d'augmenter l'aire sous la courbe (ASC) des substrats du CYP3A4 ; par conséquent, la vincristine et la doxorubicine auraient toutes deux un potentiel d'interaction médicamenteuse avec le cobicistat puisqu'elles sont des substrats du CYP3A4
• Les participants recevant déjà une thérapie à l'érythropoïétine ou au facteur de stimulation des colonies sont éligibles à la participation, bien que cette dernière doive être interrompue au moins 24 heures avant de recevoir la chimiothérapie.
• Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu plus d'un (1) cycle antérieur de chimiothérapie similaire au cyclophosphamide, au chlorhydrate de doxorubicine, au sulfate de vincristine et à la prednisone (CHOP) ou EPOCH avec ou sans rituximab
• Nombre absolu de CD4 < 50 cellules/mm^3
• Présence d'une deuxième tumeur active, autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome in situ du col de l'utérus ou un sarcome de Kaposi (SK) nécessitant un traitement systémique
• Atteinte du système nerveux central (SNC) par un lymphome, y compris un lymphome parenchymateux cérébral ou de la moelle épinière ou présence connue d'une maladie leptoméningée avant l'enregistrement
• Les participants atteints d'hépatite virale qui ne répondent pas aux critères ne seront pas éligibles ; tous les participants qui présentent une hépatite B aiguë, y compris ceux qui ont des transaminases normales qui sont HBsAg+ et IgM+ pour l'antigène central de l'hépatite, ne seront pas éligibles ; les participants qui sont positifs pour les anticorps de base de l'hépatite B ne sont éligibles que s'ils commencent ou suivent un traitement prophylactique ; une charge virale de l'hépatite B doit être confirmée négative pour tous les participants qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite B, mais négatifs pour l'antigène de l'hépatite B ; les participants refusant de prendre un traitement anti-hépatite B pendant l'étude seront également exclus ; les participants diagnostiqués avec l'hépatite C sont éligibles s'ils répondent aux critères
• Femmes enceintes ou mères allaitantes
• Score de performance ECOG >= 3 (statut de performance Karnofsky [KPS] < 50 %)
• Espérance de survie < 2 mois
• Incapable de se conformer aux exigences du protocole, ou incapable de fournir un consentement éclairé adéquat de l'avis de l'investigateur principal
• Maladie ou infection grave, en cours, non maligne, qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur, compromettrait d'autres objectifs du protocole ; les participants atteints d'infections opportunistes actives ne sont pas éligibles
• Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, survenant 4 semaines avant l'entrée à l'étude ; la splénectomie ne sera pas considérée comme une chirurgie majeure d'exclusion
• Traitement au rituximab dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude ; les participants traités par rituximab dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude ne sont éligibles que s'il a été administré pour des indications autres que le traitement d'un lymphome agressif
• Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique antérieure pour ce lymphome
• Antécédents de réactions cutanées ou cutanéo-muqueuses, ou de maladies passées, quelle qu'en soit la cause, suffisamment graves pour entraîner une hospitalisation ou une incapacité à manger ou à boire pendant > 2 jours ; cette exclusion concerne la possibilité à long terme de réactions cutanées ou mucocutanées sévères au rituximab qui pourraient survenir à une fréquence accrue chez les participants qui ont eu une maladie ou des réactions cutanées sévères dans le passé
• Utilisation de zidovudine ou de cobicistat dans le cadre du régime HAART (une substitution de médicament au moment de l'entrée à l'étude est autorisée)
• Toute infection aiguë intercurrente susceptible d'interférer avec le protocole de traitement prévu ; les participants atteints de mycobacterium avium ne seront pas exclus de l'entrée à l'étude ; un traitement chronique avec des agents potentiellement myélosuppresseurs est autorisé à condition que les critères hématologiques d'entrée soient remplis
• Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, New York Heart Association (NYHA) classe II ou insuffisance cardiaque supérieure, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées, maladie péricardique cliniquement significative ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou système de conduction actif anomalies
• Les participants ne doivent pas avoir pris d'acide valproïque ou d'un autre inhibiteur d'histone désacétylase pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude