Vorinostat e quimioterapia combinada com rituximabe no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B relacionado ao HIV ou outros linfomas agressivos de células B

Critério de inclusão:

• Os participantes com linfoma difuso de grandes células B documentado histológica ou citologicamente devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios de risco:

  • Pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) ajustado para idade: 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Subtipo de células B ativadas documentadas histologicamente ou citologicamente (ABC, também conhecido como pós-GCB)

  • Variante de dupla ocorrência, definida como tendo rearranjo do gene do oncogene viral da mielocitomatose aviária v-myc (MYC) na presença de leucemia linfocítica crônica de células B (CLL)/linfoma (BCL) 2 ou rearranjo do gene BCL6

    • Outras variantes agressivas de linfoma de células B não-DLBCL não-Burkitt não-Hodgkin, conforme definido pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008, incluindo linfomas de células B CD20 negativos raros (ou seja, linfoma plasmablástico e linfoma de efusão primária) também são elegíveis; linfoma folicular de grau 3B também é elegível, desde que um dos critérios de risco acima seja atendido
• Os participantes não tratados ou que receberam no máximo um (1) ciclo de quimioterapia combinada, incluindo regimes contendo rituximabe, são elegíveis; o início do ciclo de quimioterapia anterior deve ocorrer pelo menos 21 dias antes do início do tratamento neste protocolo, e tal ciclo contará para o total máximo de 6 ciclos neste estudo
• Documentação da infecção pelo HIV a qualquer momento antes da entrada no estudo; a documentação pode ser molecular (ácido ribonucléico viral detectável [RNA] por reação em cadeia da polimerase [PCR]), sorológica (ensaio imunoenzimático positivo [ELISA] e Western blot positivo) ou outro teste de HIV licenciado aprovado pelo governo federal; documentação prévia de soropositividade para HIV é aceitável
• Todas as fases da doença
• Parâmetros tumorais mensuráveis ​​ou não mensuráveis; parâmetros tumorais não mensuráveis ​​são definidos como não tendo medições bidimensionais (por exemplo, envolvimento gástrico ou da medula), mas podem ser seguidos para resposta por outros testes de diagnóstico, como gálio, tomografia por emissão de pósitrons (PET) e/ou biópsia da medula óssea
• Status de desempenho (PS) 0, 1 ou 2 de acordo com a escala de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (pontuação de desempenho de Karnofsky >= 50%)
• Capaz de fornecer consentimento informado
• Bilirrubina total = < 1,5 limite superior do normal (LSN) institucional, a menos que elevada secundária a envolvimento linfomatoso do fígado ou do sistema biliar ou devido a outros medicamentos para o HIV (por exemplo, indinavir, tenofovir ou atazanavir); para bilirrubina direta > 1,2 por envolvimento hepático por tumor para ajuste da dose inicial do medicamento EPOCH
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 vezes LSN (a menos que elevado devido a envolvimento linfomatoso secundário do fígado)
• Negativo para hepatite B, ou se infectado com hepatite B, recebendo terapia anti-hepatite B; todos os participantes deverão ser testados para hepatite B e C; de acordo com as diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) e da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASD), os participantes que não apresentam imunidade, definida pela falta de anticorpo de superfície da hepatite B, e mostram evidências de infecção crônica (ou seja, antígeno de superfície de hepatite B positivo [HBsAg+], anticorpo de núcleo de hepatite B positivo [HBcore+], anticorpo de superfície de hepatite negativo [HBsAB-]) deverão estar em terapia anti-hepatite B, durante o estudo, para serem elegíveis; os participantes terão permissão para se inscrever no estudo desde que os testes de função hepática atendam aos critérios e não haja evidência de cirrose; a terapia exata para hepatite B ficará a critério do especialista em doenças infecciosas ou investigador; no entanto, todos os participantes que apresentarem hepatite B aguda ou apresentarem transaminases normais e forem HBsAg+ e imunoglobulina (Ig)M+ para o antígeno central da hepatite não serão elegíveis para inscrição no estudo; participantes que são positivos para anticorpos contra hepatite C, com ou sem nível positivo de RNA para hepatite C, poderão se inscrever no estudo desde que os testes de função hepática atendam aos critérios e não tenham evidência de cirrose; participantes diagnosticados com hepatite C menos de 6 meses a partir da inscrição no estudo, serão considerados portadores de hepatite C aguda e serão excluídos do estudo, a menos que a carga viral da hepatite (hep) C seja indetectável
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min, a menos que secundária a envolvimento renal por linfoma; para depuração de creatinina < 50 mL/min devido a envolvimento renal por tumor
• Granulócitos/contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3
• Plaquetas >= 75.000/mm^3 (a menos que esses parâmetros sejam anormais secundários ao envolvimento linfomatoso da medula óssea); todos os participantes devem interromper a terapia com fator estimulante de colônias pelo menos 24 horas antes da instituição da quimioterapia de ciclo 1
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) igual ou superior aos limites institucionais inferiores do normal, conforme avaliado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma nas 6 semanas anteriores ao registro
• Radiação concomitante, com ou sem esteróides, ou apenas esteróides para condições de emergência secundárias a linfoma (ou seja, compressão do cordão, etc.) será permitido
• As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após a entrada no estudo; tanto os homens como as mulheres em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento; as mulheres devem evitar a gravidez e os homens devem evitar ter filhos durante o estudo e por 6 meses após o último tratamento medicamentoso do estudo
• Os participantes em um regime antirretroviral devem receber tratamento que esteja de acordo com as diretrizes atuais da Sociedade Internacional de Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS); os agentes específicos ficam a critério do investigador e o uso de agentes atualmente disponíveis em uma base de acesso expandido é permitido, mas o uso de agentes antirretrovirais experimentais ou aqueles que contêm zidovudina (incluindo Combivir e Trizivir) são proibidos; mudanças na terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) podem ser feitas se for clinicamente necessário (toxicidade, falha do regime, etc.); participantes virgens de antirretrovirais: os participantes que não estão em HAART no início do estudo DEVEM iniciar a terapia (utilizando as diretrizes acima) APÓS um ciclo de quimioterapia ter sido concluído sob o protocolo; alterações na terapia HAART podem ser feitas se for clinicamente necessário (toxicidade, falha do regime, etc.); a terapia concomitante com zidovudina ou um regime contendo zidovudina (incluindo Combivir e Trizivir) será proibida até 2 meses após a conclusão da quimioterapia do participante como parte deste protocolo; o uso de cobicistate (por exemplo, Tybost) ou cobicistate contendo regimes de comprimido único (por exemplo, Stribild) é proibido durante a quimioterapia concomitante sob este protocolo; os participantes que tomam cobicistate ou regimes de mesa única contendo cobicistate devem mudar para um agente ou regime diferente antes da inscrição e permanecerão no regime até pelo menos 2 meses após a descontinuação do tratamento; O cobicistate é um inibidor puro e potente do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipéptido 4 (CYP3A4) e tem potencial para aumentar a área sob a curva (AUC) dos substratos do CYP3A4; portanto, tanto a vincristina quanto a doxorrubicina teriam potencial para interação medicamentosa (DDI) com o cobicistate, uma vez que são substratos do CYP3A4
• Os participantes que já recebem terapia com eritropoetina ou fator estimulante de colônias são elegíveis para participação, embora esta última deva ser descontinuada pelo menos 24 horas antes de receber a quimioterapia
• Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam mais de um (1) ciclo anterior de quimioterapia semelhante a ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina e prednisona (CHOP) ou EPOCH com ou sem rituximabe
• Contagem absoluta de CD4 < 50 células/mm^3
• Presença de segundo tumor ativo, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou sarcoma de Kaposi (SK) que requer terapia sistêmica
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo cérebro parenquimatoso ou linfoma da medula espinhal ou presença conhecida de doença leptomeníngea antes do registro
• Participantes com hepatite viral que não atendam aos critérios não serão elegíveis; todos os participantes que apresentam hepatite B aguda, incluindo aqueles com transaminases normais que são HBsAg+ e IgM+ para o antígeno central da hepatite, não serão elegíveis; os participantes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B são elegíveis apenas se iniciarem ou estiverem em terapia profilática; uma carga viral de hepatite B deve ser confirmada como negativa em todos os participantes que são positivos para o anticorpo nuclear da hepatite B, mas negativos para o antígeno da hepatite B; os participantes que se recusarem a tomar qualquer terapia anti-hepatite B durante o estudo também serão excluídos; participantes diagnosticados com hepatite C são elegíveis se atenderem aos critérios
• Mulheres grávidas ou mães que amamentam
• Pontuação de desempenho ECOG >= 3 (status de desempenho de Karnofsky [KPS] < 50%)
• Sobrevida esperada < 2 meses
• Incapaz de cumprir os requisitos do protocolo ou incapaz de fornecer consentimento informado adequado na opinião do investigador principal
• Doença ou infecção grave, contínua, não maligna, que na opinião do investigador e/ou do patrocinador comprometeria outros objetivos do protocolo; participantes com infecções oportunistas ativas são inelegíveis
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, ocorrendo 4 semanas antes da entrada no estudo; a esplenectomia não será considerada uma grande cirurgia de exclusão
• Terapia com rituximabe nos 12 meses anteriores à entrada no estudo; os participantes tratados com rituximabe nos 12 meses anteriores ao registro no estudo são elegíveis apenas se tiverem sido administrados para outras indicações além do tratamento de linfoma agressivo
• Quimioterapia ou radioterapia citotóxica prévia para este linfoma
• História de reações cutâneas ou mucocutâneas, ou doenças no passado, por qualquer causa, graves o suficiente para causar hospitalização ou incapacidade de comer ou beber por > 2 dias; esta exclusão refere-se à possibilidade de longo prazo de reações cutâneas ou mucocutâneas graves ao rituximabe que podem ocorrer com maior frequência em participantes que tiveram doenças ou reações cutâneas graves no passado
• Uso de zidovudina ou cobicistate como parte do esquema HAART (uma substituição de medicamento no momento da entrada no estudo é permitida)
• Qualquer infecção aguda intercorrente que possa interferir no protocolo de tratamento planejado; os participantes com mycobacterium avium não serão excluídos da entrada no estudo; a terapia crônica com agentes potencialmente mielossupressores é permitida desde que os critérios hematológicos de entrada sejam atendidos
• Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, New York Heart Association (NYHA) classe II ou maior insuficiência cardíaca, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas, doença pericárdica clinicamente significativa ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou sistema de condução ativo anormalidades
• Os participantes não deveriam ter tomado ácido valpróico ou outro inibidor de histona desacetilase por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo