Вориностат и комбинированная химиотерапия с ритуксимабом в лечении пациентов с ВИЧ-ассоциированной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой или другими агрессивными В-клеточными лимфомами

Критерии включения:

• Участники с гистологически или цитологически подтвержденной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) должны соответствовать как минимум 1 из следующих критериев риска:

  • Международный прогностический индекс (IPI) с поправкой на возраст: 2-3
  • Ки-67 >= 80%
  • Гистологически или цитологически подтвержденный активированный В-клеточный подтип (ABC, также известный как пост-GCB) подтип

  • Вариант с двойным попаданием, определяемый как перестройка гена гомолога вирусного онкогена (MYC) v-myc птичьего миелоцитоматоза в присутствии B-клеточного хронического лимфолейкоза (CLL)/лимфомы (BCL) 2 или перестройка гена BCL6

    • Другие агрессивные варианты В-клеточной лимфомы, не относящиеся к DLBCL, не относящиеся к типу Burkitt и неходжкинские, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года, включая редкие CD20-негативные В-клеточные лимфомы (т. плазмобластная лимфома и первичная выпотная лимфома) также подходят; Фолликулярная лимфома степени 3B также подходит, если соблюдается один из вышеуказанных критериев риска.
• Участники, не получавшие лечения или получившие не более одного (1) цикла комбинированной химиотерапии, включая схемы, содержащие ритуксимаб, имеют право на участие; начало предыдущего цикла химиотерапии должно произойти не менее чем за 21 день до начала лечения в соответствии с этим протоколом, и такой цикл будет учитываться в общем максимуме из 6 циклов в рамках этого исследования.
• Документация о ВИЧ-инфекции в любое время до включения в исследование; документация может быть молекулярной (определяемая вирусная рибонуклеиновая кислота [РНК] с помощью полимеразной цепной реакции [ПЦР]), серологической (положительный результат иммуноферментного анализа [ELISA] и положительный вестерн-блоттинг) или другим тестом на ВИЧ, одобренным федеральным правительством; допустима предварительная документация о серопозитивности на ВИЧ
• Все стадии болезни
• Измеряемый или неизмеряемый параметр(ы) опухоли; не поддающиеся измерению параметры опухоли определяются как не имеющие двумерных измерений (например, поражение желудка или костного мозга), но ответ на них можно отслеживать с помощью других диагностических тестов, таких как галлий, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и/или биопсия костного мозга.
• Состояние работоспособности (PS) 0, 1 или 2 по шкале функционального состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (оценка эффективности Карновского >= 50%)
• Возможность дать информированное согласие
• Общий билирубин = < 1,5 установленного верхнего предела нормы (ВГН), если только он не повышен вследствие лимфоматозного поражения печени или желчевыводящих путей или вследствие приема других препаратов против ВИЧ (например, индинавира, тенофовира или атазанавира); для прямого билирубина > 1,2 из-за поражения печени опухолью для коррекции начальной дозы препарата EPOCH
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 раза выше ВГН (если не повышены из-за вторичного лимфоматозного поражения печени).
• Отрицательный результат на гепатит В или инфицирование гепатитом В, получение терапии против гепатита В; все участники должны будут пройти обследование на гепатиты В и С; в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционистов (IDSA) и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASD), те участники, у которых отсутствует иммунитет, определяемый отсутствием поверхностных антител против гепатита В, и обнаруживаются признаки хронической инфекции (т. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg+], положительный результат на основные антитела к гепатиту В [HBcore+], отрицательный результат на поверхностные антитела против гепатита [HBsAB-]) должны будут проходить терапию против гепатита В во время исследования, чтобы иметь право на участие; участникам будет разрешено участвовать в исследовании при условии, что тесты функции печени соответствуют критериям и нет признаков цирроза печени; точная терапия гепатита В будет на усмотрение специалиста по инфекционным заболеваниям или исследователя; однако все участники с острым гепатитом В или нормальными трансаминазами и HBsAg+ и иммуноглобулином (Ig)M+ к коровому антигену гепатита не будут допущены к включению в исследование; участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С, с положительным уровнем РНК гепатита С или без него, будут допущены к участию в исследовании при условии, что тесты функции печени соответствуют критериям и не имеют признаков цирроза; участники, у которых диагностирован гепатит С менее чем через 6 месяцев после включения в исследование, будут считаться больными острым гепатитом С и будут исключены из исследования, если только вирусная нагрузка гепатита (геп) С не будет неопределяемой.
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин, за исключением вторичного поражения почек лимфомой; при клиренсе креатинина < 50 мл/мин из-за поражения почек опухолью
• Гранулоциты/абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Тромбоциты >= 75 000/мм^3 (если только эти параметры не являются патологическими, вторичными по отношению к лимфоматозному поражению костного мозга); все участники должны прекратить терапию колониестимулирующим фактором как минимум за 24 часа до начала химиотерапии 1 цикла.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая находится на уровне или выше нижних институциональных границ нормы, по оценке с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы в течение 6 недель до регистрации.
• Одновременное облучение со стероидами или без них или только стероиды при неотложных состояниях, вторичных по отношению к лимфоме (т.е. компрессия шнура и т. д.) будет разрешено
• Участники женского пола должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование; как мужчины, так и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции на время лечения; женщины должны избегать беременности, а мужчины должны избегать рождения детей во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего лечения исследуемым препаратом
• Участники антиретровирусной терапии должны получать лечение, соответствующее действующим руководящим принципам Международного общества синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД); выбор конкретных агентов остается на усмотрение исследователя, и использование агентов, доступных в настоящее время на основе расширенного доступа, разрешено, но использование экспериментальных антиретровирусных препаратов или препаратов, содержащих зидовудин (включая Комбивир и Тризивир), запрещено; переход на высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) может быть сделан, если это необходимо с медицинской точки зрения (токсичность, неэффективность режима и т. д.); участники, ранее не получавшие антиретровирусную терапию: участники, которые не получали ВААРТ на момент включения в исследование, ДОЛЖНЫ начать терапию (используя приведенные выше рекомендации) ПОСЛЕ завершения одного цикла химиотерапии в соответствии с протоколом; изменения в терапии ВААРТ могут быть сделаны, если это необходимо с медицинской точки зрения (токсичность, неэффективность режима и т. д.); одновременная терапия зидовудином или зидовудин-содержащей схемой (включая комбивир и тризивир) будет запрещена в течение 2 месяцев после завершения участником химиотерапии в рамках этого протокола; использование кобицистата (например, Tybost) или кобицистата, содержащего схемы с одной таблеткой (например, Stribild), запрещено во время одновременной химиотерапии в соответствии с этим протоколом; участники, принимающие кобицистат или содержащие кобицистат схемы с одним столом, должны перейти на другой агент или схему до включения в программу и будут продолжать принимать схему по крайней мере в течение 2 месяцев после прекращения лечения; Кобицистат является чистым и сильнодействующим ингибитором полипептида 4 (CYP3A4) цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, и может увеличивать площадь под кривой (AUC) субстратов CYP3A4; следовательно, и винкристин, и доксорубицин могут иметь потенциал для лекарственного взаимодействия (DDI) с кобицистатом, поскольку они являются субстратами CYP3A4.
• Участники, уже получающие терапию эритропоэтином или колониестимулирующим фактором, имеют право на участие, хотя последний должен быть прекращен не менее чем за 24 часа до получения химиотерапии.
• Участники должны быть в состоянии проглотить пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Участники, получившие более одного (1) предыдущего цикла химиотерапии, аналогичной циклофосфамиду, гидрохлориду доксорубицина, винкристинсульфату и преднизолону (CHOP) или EPOCH с ритуксимабом или без него
• Абсолютное количество CD4 < 50 клеток/мм^3
• Наличие второй активной опухоли, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или саркомы Капоши (СК), требующей системной терапии.
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой, включая паренхиматозную лимфому головного или спинного мозга, или известное наличие лептоменингеальной болезни до регистрации
• Участники с вирусным гепатитом, не соответствующие критериям, не будут допущены к участию; все участники с острым гепатитом В, в том числе с нормальными трансаминазами, имеющие HBsAg+ и IgM+ к коровому антигену гепатита, не будут соответствовать требованиям; участники с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В имеют право на участие, только если они начинают профилактическую терапию или находятся на ней; вирусная нагрузка гепатита В должна быть подтверждена как отрицательная у всех участников с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В, но отрицательным по антигену гепатита В; участники, отказывающиеся принимать какую-либо терапию против гепатита В во время исследования, также будут исключены; участники с диагнозом гепатит С имеют право, если они соответствуют критериям
• Беременные женщины или кормящие матери
• Оценка эффективности ECOG> = 3 (статус производительности по Карновски [KPS] <50%)
• Ожидаемая выживаемость < 2 месяцев
• Неспособность выполнить требования протокола или неспособность дать адекватное информированное согласие, по мнению главного исследователя.
• Серьезное, продолжающееся, незлокачественное заболевание или инфекция, которые, по мнению исследователя и/или спонсора, могут поставить под угрозу другие цели протокола; участники с активными оппортунистическими инфекциями не имеют права
• Серьезная операция, кроме диагностической операции, проведенная за 4 недели до включения в исследование; спленэктомия не будет рассматриваться как исключительная серьезная операция
• Терапия ритуксимабом в течение 12 месяцев до включения в исследование; участники, получавшие ритуксимаб в течение 12 месяцев до регистрации в исследовании, имеют право на участие, только если он был назначен по показаниям, отличным от лечения агрессивной лимфомы.
• Предшествующая цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия этой лимфомы
• История кожных или слизисто-кожных реакций или заболеваний в прошлом по любой причине, достаточно тяжелых, чтобы вызвать госпитализацию или неспособность есть или пить в течение > 2 дней; это исключение связано с долгосрочной возможностью тяжелых кожных или слизисто-кожных реакций на ритуксимаб, которые могут возникать с повышенной частотой у участников, у которых в прошлом были тяжелые кожные заболевания или реакции.
• Использование зидовудина или кобицистата в рамках схемы ВААРТ (допускается замена препарата во время включения в исследование)
• Любая острая интеркуррентная инфекция, которая может помешать запланированному протоколу лечения; участники с Mycobacterium avium не будут исключены из исследования; хроническая терапия потенциально миелосупрессивными агентами разрешена при условии соблюдения гематологических критериев включения
• Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, клинически значимое заболевание перикарда или электрокардиографические признаки острой ишемии или активной проводящей системы аномалии
• Участники не должны были принимать вальпроевую кислоту или другой ингибитор гистондеацетилазы в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.