Worinostat i chemioterapia skojarzona z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z rozlanym chłoniakiem nieziarniczym z dużych komórek B lub innymi agresywnymi chłoniakami B-komórkowymi związanymi z HIV

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów ryzyka:

  • Wynik Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego (IPI) dostosowany do wieku: 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany podtyp aktywowanych komórek B (ABC, znany również jako post-GCB)

  • Wariant podwójnego trafienia, zdefiniowany jako posiadający rearanżację genu homologu onkogenu wirusowego (MYC) v-myc ptasiej mielocytomatozy w obecności rearanżacji genu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL)/chłoniaka (BCL) 2 lub BCL6 komórek B

    • Inne agresywne warianty chłoniaka nieziarniczego nieziarniczego typu B innego niż DLBCL, inne niż Burkitt, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r., w tym rzadkie chłoniaki z komórek B z ujemnym wynikiem CD20 (tj. chłoniak plazmablastyczny i pierwotny chłoniak wysiękowy) również się kwalifikują; chłoniak grudkowy stopnia 3B również kwalifikuje się, o ile spełnione jest jedno z powyższych kryteriów ryzyka
• Kwalifikują się uczestnicy, którzy nie są leczeni lub otrzymali wcześniej maksymalnie jeden (1) cykl chemioterapii skojarzonej, w tym schematy zawierające rytuksymab; rozpoczęcie poprzedniego cyklu chemioterapii musi nastąpić co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z tym protokołem i taki cykl będzie się wliczał do całkowitej maksymalnej liczby 6 cykli w tym badaniu
• Dokumentacja zakażenia wirusem HIV w dowolnym momencie przed przystąpieniem do badania; dokumentacja może być molekularna (wykrywalny wirusowy kwas rybonukleinowy [RNA] za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]), serologiczna (dodatni test immunoenzymatyczny [ELISA] i pozytywny Western blot) lub inny licencjonowany test na obecność wirusa HIV zatwierdzony przez władze federalne; dopuszczalna jest wcześniejsza dokumentacja seropozytywności HIV
• Wszystkie stadia choroby
• Mierzalne lub niemierzalne parametry guza; niemierzalne parametry guza definiuje się jako nie dające się zmierzyć dwuwymiarowo (np. zajęcie żołądka lub szpiku), ale można je monitorować pod kątem odpowiedzi za pomocą innych testów diagnostycznych, takich jak gal, obrazowanie pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i/lub biopsja szpiku kostnego
• Stan sprawności (PS) 0, 1 lub 2 według skali stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (wskaźnik sprawności wg Karnofsky'ego >= 50%)
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę
• Bilirubina całkowita =< 1,5 górnej granicy normy (GGN), o ile nie jest podwyższona w wyniku zajęcia wątroby lub dróg żółciowych przez chłoniaka lub z powodu innych leków przeciw HIV (np. indynawiru, tenofowiru lub atazanawiru); dla bilirubiny bezpośredniej > 1,2 z powodu zajęcia wątroby przez nowotwór dla dawki początkowej dostosowania leku EPOCH
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 2,5-krotność GGN (chyba że podwyższone z powodu wtórnego zajęcia wątroby przez chłoniaka)
• Negatywny wynik na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub w przypadku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, otrzymujący terapię przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; wszyscy uczestnicy będą musieli przejść badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C; zgodnie z wytycznymi Infectious Disease Society of America (IDSA) i American Association for the Study of Liver Diseases (AASD), ci uczestnicy, którzy nie wykazują odporności, definiowanej jako brak przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, i wykazują objawy przewlekłej infekcji (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego [HBsAg+], dodatnie na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcore+], negatywne na obecność przeciwciał przeciw powierzchniowemu wirusowemu zapaleniu wątroby [HBsAB-]) będą musieli przejść terapię przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania, aby się zakwalifikować; uczestnicy zostaną dopuszczeni do badania pod warunkiem, że testy czynności wątroby spełniają kryteria i nie ma dowodów na marskość wątroby; dokładna terapia wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie zależała od uznania specjalisty chorób zakaźnych lub badacza; jednak wszyscy uczestnicy, którzy zgłaszają się z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wykazują prawidłową aktywność aminotransferaz i są HBsAg+ oraz immunoglobuliną (Ig)M+ dla antygenu rdzeniowego zapalenia wątroby, nie będą kwalifikować się do włączenia do badania; uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, z dodatnim poziomem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C lub bez niego, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu, pod warunkiem że testy czynnościowe wątroby spełniają kryteria i nie mają dowodów na marskość wątroby; uczestnicy, u których zdiagnozowano zapalenie wątroby typu C w okresie krótszym niż 6 miesięcy od włączenia do badania, zostaną uznani za chorych na ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C i zostaną wykluczeni z badania, chyba że miano wirusa zapalenia wątroby typu C (hep) C jest niewykrywalne
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min, chyba że jest to wtórne do zajęcia nerek przez chłoniaka; dla klirensu kreatyniny < 50 ml/min z powodu zajęcia nerek przez guz
• Granulocyty/bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Płytki krwi >= 75 000/mm^3 (chyba że te parametry są nieprawidłowe w wyniku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka); wszyscy uczestnicy muszą przerwać terapię czynnikiem stymulującym kolonie co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii cyklu 1
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF), która jest na poziomie lub powyżej dolnych instytucjonalnych granic normy, jak oceniono za pomocą skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA) lub echokardiogramu w ciągu 6 tygodni przed rejestracją
• Równoczesna radioterapia ze steroidami lub bez steroidów lub same steroidy w stanach nagłych wtórnych do chłoniaka (tj. kompresja sznurka itp.) będzie dozwolona
• Uczestniczki muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od przystąpienia do badania; zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w czasie trwania leczenia; kobiety muszą unikać ciąży, a mężczyźni muszą unikać ojcostwa podczas udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym lekiem
• Uczestnicy schematu leczenia przeciwretrowirusowego powinni być leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa Zespołu Nabytego Niedoboru Odporności (AIDS); określone środki pozostają w gestii badacza, a stosowanie środków obecnie dostępnych na zasadzie rozszerzonego dostępu jest dozwolone, ale stosowanie eksperymentalnych środków przeciwretrowirusowych lub środków zawierających zydowudynę (w tym Combivir i Trizivir) jest zabronione; zmiany w leczeniu wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) można wprowadzić, jeśli jest to konieczne z medycznego punktu widzenia (toksyczność, niepowodzenie schematu itp.); uczestnicy nieleczeni przeciwretrowirusowo: uczestnicy, którzy nie stosują HAART w momencie włączenia do badania, MUSZĄ rozpocząć terapię (zgodnie z powyższymi wytycznymi) PO zakończeniu jednego cyklu chemioterapii zgodnie z protokołem; zmiany w terapii HAART można wprowadzić, jeśli jest to konieczne z medycznego punktu widzenia (toksyczność, niepowodzenie schematu itp.); równoczesna terapia zydowudyną lub schematem zawierającym zydowudynę (w tym Combivir i Trizivir) będzie zabroniona do 2 miesięcy po zakończeniu przez uczestnika chemioterapii w ramach tego protokołu; stosowanie kobicystatu (np. Tybost) lub kobicystatu zawierającego pojedyncze tabletki (np. Stribild) jest zabronione podczas jednoczesnej chemioterapii zgodnie z tym protokołem; uczestnicy przyjmujący kobicystat lub pojedyncze schematy zawierające kobicystat muszą zmienić środek lub schemat na inny przed włączeniem i pozostaną na schemacie przez co najmniej 2 miesiące po przerwaniu leczenia; Kobicystat jest czystym i silnym inhibitorem cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) i może zwiększać pole pod krzywą (AUC) substratów CYP3A4; dlatego zarówno winkrystyna, jak i doksorubicyna mogą potencjalnie wchodzić w interakcje lek-lek (DDI) z kobicystatem, ponieważ są substratami CYP3A4
• Uczestnicy już otrzymujący terapię erytropoetyną lub czynnikiem stymulującym kolonie kwalifikują się do udziału, chociaż należy przerwać te ostatnie co najmniej 24 godziny przed otrzymaniem chemioterapii
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej więcej niż jeden (1) cykl chemioterapii podobnej do cyklofosfamidu, chlorowodorku doksorubicyny, siarczanu winkrystyny ​​i prednizonu (CHOP) lub EPOCH z rytuksymabem lub bez rytuksymabu
• Bezwzględna liczba CD4 < 50 komórek/mm^3
• Obecność drugiego czynnego guza, innego niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub mięsak Kaposiego (KS), który wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym chłoniaka miąższowego mózgu lub rdzenia kręgowego lub stwierdzoną obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych przed rejestracją
• Uczestnicy z wirusowym zapaleniem wątroby, którzy nie spełniają kryteriów, nie będą się kwalifikować; wszyscy uczestnicy, którzy zgłoszą się z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, w tym ci z normalnymi transaminazami, którzy są HBsAg+ i IgM + dla antygenu rdzenia zapalenia wątroby, nie będą się kwalifikować; uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B kwalifikują się tylko wtedy, gdy rozpoczynają lub są w trakcie terapii profilaktycznej; miana wirusa zapalenia wątroby typu B powinna zostać potwierdzona jako ujemna u wszystkich uczestników, którzy mają dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, ale są ujemni pod względem antygenu zapalenia wątroby typu B; wykluczeni zostaną również uczestnicy, którzy odmówią podjęcia jakiejkolwiek terapii przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania; uczestnicy, u których zdiagnozowano wirusowe zapalenie wątroby typu C, kwalifikują się, jeśli spełniają kryteria
• Kobiety w ciąży lub matki karmiące
• Ocena sprawności ECOG >= 3 (stan sprawności Karnofsky'ego [KPS] < 50%)
• Oczekiwane przeżycie < 2 miesiące
• Niezdolność do spełnienia wymagań protokołu lub niemożność wyrażenia odpowiedniej świadomej zgody w opinii głównego badacza
• Poważna, trwająca, niezłośliwa choroba lub infekcja, które w opinii badacza i/lub sponsora naruszyłyby inne cele protokołu; uczestnicy z aktywnymi infekcjami oportunistycznymi nie kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż zabieg diagnostyczny, który miał miejsce 4 tygodnie przed włączeniem do badania; Splenektomia nie będzie uważana za wykluczającą poważną operację
• leczenie rytuksymabem w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania; uczestnicy leczeni rytuksymabem w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją do badania kwalifikują się tylko wtedy, gdy był on podany ze wskazań innych niż leczenie agresywnego chłoniaka
• Wcześniejsza cytotoksyczna chemioterapia lub radioterapia tego chłoniaka
• Historia reakcji skórnych lub śluzówkowo-skórnych lub chorób w przeszłości, z jakiejkolwiek przyczyny, na tyle ciężkich, aby spowodować hospitalizację lub niezdolność do jedzenia lub picia przez > 2 dni; to wykluczenie dotyczy długoterminowej możliwości wystąpienia ciężkich reakcji skórnych lub śluzówkowo-skórnych na rytuksymab, które mogą wystąpić ze zwiększoną częstością u uczestników, u których w przeszłości występowała ciężka choroba skóry lub reakcje skórne
• Stosowanie zydowudyny lub kobicystatu w ramach schematu HAART (dozwolona jest substytucja leku w momencie włączenia do badania)
• Każda ostra, współistniejąca infekcja, która może zakłócać zaplanowane leczenie według protokołu; uczestnicy z Mycobacterium avium nie zostaną wykluczeni z udziału w badaniu; dozwolona jest przewlekła terapia lekami potencjalnie mielosupresyjnymi pod warunkiem spełnienia wstępnych kryteriów hematologicznych
• Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego, klinicznie istotna choroba osierdzia lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywnego układu przewodzącego nieprawidłowości
• Uczestnicy nie powinni przyjmować kwasu walproinowego ani innego inhibitora deacetylazy histonowej przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania