Vorinostat a kombinovaná chemoterapie s rituximabem při léčbě pacientů s difuzním velkým B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem souvisejícím s HIV nebo jinými agresivními B-lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci s histologicky nebo cytologicky dokumentovaným difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) musí splňovat alespoň 1 z následujících rizikových kritérií:

  • Skóre Mezinárodního prognostického indexu (IPI) upraveného podle věku: 2-3
  • Ki-67 >= 80 %
  • Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný podtyp aktivovaný B-buňkám podobný (ABC, také známý jako post-GCB)

  • Varianta s dvojitým zásahem, definovaná jako přeuspořádání genu homologu virového onkogenu v-myc (MYC) v-myc v přítomnosti chronické lymfocytární leukémie B-buněk (CLL)/lymfomu (BCL) 2 nebo přeskupení genu BCL6

    • Jiné agresivní non-DLBCL non-Burkittovy non-Hodgkinovy ​​B-buněčné lymfomové varianty definované klasifikací Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008, včetně vzácných CD20 negativních B-buněčných lymfomů (tj. plazmablastický lymfom a primární efuzní lymfom) jsou také vhodné; folikulární lymfom stupně 3B je také vhodný, pokud je splněno jedno z výše uvedených rizikových kritérií
• Účastníci, kteří nejsou léčeni nebo kteří předtím podstoupili maximálně jeden (1) cyklus kombinované chemoterapie, včetně režimů obsahujících rituximab, jsou způsobilí; začátek předchozího cyklu chemoterapie musí nastat alespoň 21 dní před zahájením léčby podle tohoto protokolu a takový cyklus se bude započítávat do celkového maxima 6 cyklů v rámci této studie
• Dokumentace o infekci HIV kdykoli před vstupem do studie; dokumentace může být molekulární (detekovatelná virová ribonukleová kyselina [RNA] polymerázovou řetězovou reakcí [PCR]), sérologická (pozitivní enzymatický imunosorbentní test [ELISA] a pozitivní Western blot) nebo jiný federálně schválený licencovaný test na HIV; předchozí dokumentace séropozitivity HIV je přijatelná
• Všechna stádia nemoci
• Měřitelné nebo neměřitelné nádorové parametry; neměřitelné nádorové parametry jsou definovány jako neobsahující dvourozměrná měření (např. postižení žaludku nebo kostní dřeně), ale mohou být sledovány jako odpověď jinými diagnostickými testy, jako je gallium, zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET) a/nebo biopsie kostní dřeně
• Stav výkonnosti (PS) 0, 1 nebo 2 podle stupnice stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Karnofsky výkonnostní skóre >= 50 %)
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Celkový bilirubin = < 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšen sekundárně v důsledku lymfomatózního postižení jater nebo žlučového systému nebo v důsledku jiných léků proti HIV (např. indinavir, tenofovir nebo atazanavir); pro přímý bilirubin > 1,2 v důsledku postižení jater nádorem pro úvodní dávku lékové úpravy EPOCH
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5násobek ULN (pokud nejsou zvýšené v důsledku sekundárního lymfomatózního postižení jater)
• Negativní na hepatitidu B, nebo pokud je infikován hepatitidou B, dostáváte terapii proti hepatitidě B; všichni účastníci budou muset podstoupit screening na hepatitidu B a C; podle pokynů Infectious Disease Society of America (IDSA) a American Association for the Study of Liver Diseases (AASD) ti účastníci, kteří nevykazují žádnou imunitu, definovanou nedostatkem povrchových protilátek proti hepatitidě B, a vykazují známky chronické infekce (tj. hepatitida B pozitivní na povrchový antigen [HBsAg+], pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcore+], negativní povrchová protilátka proti hepatitidě [HBsAB-]), bude během studie vyžadována léčba proti hepatitidě B, aby byl způsobilý; účastníkům bude umožněno zapsat se do studie za předpokladu, že testy jaterních funkcí splní kritéria a nebude prokázána cirhóza; přesná léčba hepatitidy B bude na uvážení specialisty na infekční onemocnění nebo zkoušejícího; nicméně všichni účastníci, kteří mají akutní hepatitidu B nebo vykazují normální transaminázy a jsou HBsAg+ a imunoglobulin (Ig)M+ pro jádrový antigen hepatitidy, nebudou způsobilí pro zařazení do studie; účastníkům, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, s pozitivní hladinou RNA hepatitidy C nebo bez ní, bude povoleno zapsat se do studie za předpokladu, že testy jaterních funkcí splňují kritéria a nemají známky cirhózy; účastníci s diagnózou hepatitidy C méně než 6 měsíců od zařazení do studie, budou považováni za pacienty s akutní hepatitidou C a budou vyloučeni ze studie, pokud nebude virová nálož hepatitidy (hepatitidy) C nezjistitelná
• clearance kreatininu >= 60 ml/min, pokud není sekundární k postižení ledvin lymfomem; pro clearance kreatininu < 50 ml/min v důsledku postižení ledvin nádorem
• Granulocyty/absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Krevní destičky >= 75 000/mm^3 (pokud tyto parametry nejsou abnormální sekundárně k lymfomatóznímu postižení kostní dřeně); všichni účastníci musí ukončit terapii faktorem stimulujícím kolonie alespoň 24 hodin před zahájením chemoterapie 1. cyklu
• Ejekční frakce levé komory (LVEF), která je na nebo nad dolními ústavními limity normálu, jak bylo stanoveno skenováním nebo echokardiogramem s vícenásobnou bránou (MUGA) během 6 týdnů před registrací
• Souběžné ozařování, se steroidy nebo bez nich, nebo steroidy samotné pro nouzové stavy sekundární k lymfomu (tj. komprese šňůry atd.) bude povolena
• Účastnice musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od vstupu do studie; muži i ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodných metod antikoncepce po dobu trvání léčby; ženy se musí vyhýbat těhotenství a muži se musí vyhýbat otcovství dětí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední léčbě studovaným lékem
• Účastníci antiretrovirového režimu by měli dostávat léčbu, která je v souladu se současnými směrnicemi Mezinárodní společnosti pro syndrom získané imunodeficience (AIDS); konkrétní látky jsou na uvážení zkoušejícího a použití látek, které jsou v současné době dostupné na základě rozšířeného přístupu, je povoleno, ale použití experimentálních antiretrovirových látek nebo látek obsahujících zidovudin (včetně Combiviru a Triziviru) je zakázáno; změny na vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART) mohou být provedeny, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné (toxicita, selhání režimu atd.); antiretrovirální naivní účastníci: účastníci, kteří nejsou na HAART při vstupu do studie, MUSÍ zahájit terapii (s využitím výše uvedených pokynů) PO dokončení jednoho cyklu chemoterapie podle protokolu; změny terapie HAART mohou být provedeny, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné (toxicita, selhání režimu atd.); současná léčba zidovudinem nebo režimem obsahujícím zidovudin (včetně Combiviru a Triziviru) bude zakázána do 2 měsíců po ukončení chemoterapie účastníka v rámci tohoto protokolu; použití kobicistatu (např. Tybost) nebo režimů obsahujících jednu tabletu kobicistatu (např. Stribild) je podle tohoto protokolu zakázáno během souběžné chemoterapie; účastníci užívající kobicistat nebo režimy obsahující kobicistat s jednou tabletou musí před zařazením přejít na jinou látku nebo režim a v režimu zůstanou alespoň 2 měsíce po ukončení léčby; Kobicistat je čistý a silný inhibitor cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) a má potenciál zvýšit plochu pod křivkou (AUC) substrátů CYP3A4; proto by vinkristin i doxorubicin měly potenciál lékové interakce (DDI) s kobicistatem, protože jsou substráty CYP3A4
• Účastníci, kteří již dostávají terapii erytropoetinem nebo faktorem stimulujícím kolonie, mají nárok na účast, i když druhá musí být přerušena nejméně 24 hodin před chemoterapií
• Účastníci musí být schopni polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili více než jeden (1) předchozí cyklus chemoterapie podobné cyklofosfamidu, doxorubicin hydrochloridu, vinkristin sulfátu a prednisonu (CHOP) nebo EPOCH s nebo bez rituximabu
• Absolutní počet CD4 < 50 buněk/mm^3
• Přítomnost druhého aktivního nádoru, jiného než nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo Kaposiho sarkom (KS), který vyžaduje systémovou léčbu
• Postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem včetně parenchymálního lymfomu mozku nebo míchy nebo známá přítomnost leptomeningeálního onemocnění před registrací
• Účastníci s virovou hepatitidou, kteří nesplňují kritéria, nebudou způsobilí; všichni účastníci s akutní hepatitidou B, včetně těch s normálními transaminázami, které jsou HBsAg+ a IgM+ pro jádrový antigen hepatitidy, nebudou způsobilí; účastníci, kteří jsou pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B, jsou způsobilí pouze v případě, že zahájí nebo podstupují profylaktickou léčbu; virová nálož hepatitidy B by měla být potvrzena jako negativní u všech účastníků, kteří jsou pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B, ale mají negativní antigen na hepatitidu B; účastníci, kteří během studie odmítnou jakoukoli léčbu proti hepatitidě B, budou rovněž vyloučeni; účastníci s diagnózou hepatitidy C jsou způsobilí, pokud splňují kritéria
• Těhotné ženy nebo kojící matky
• Skóre výkonu ECOG >= 3 (stav výkonu podle Karnofského [KPS] < 50 %)
• Očekávané přežití < 2 měsíce
• Není schopen splnit požadavky protokolu nebo není schopen poskytnout adekvátní informovaný souhlas podle názoru hlavního zkoušejícího
• Závažné, probíhající, nezhoubné onemocnění nebo infekce, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo zadavatele ohrozily jiné cíle protokolu; účastníci s aktivními oportunními infekcemi nejsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, ke kterému došlo 4 týdny před vstupem do studie; splenektomie nebude považována za vylučující velký chirurgický výkon
• terapie rituximabem během 12 měsíců před vstupem do studie; účastníci léčení rituximabem během 12 měsíců před registrací do studie jsou způsobilí pouze v případě, že byl podán pro jiné indikace, než je léčba agresivního lymfomu
• Předchozí cytotoxická chemoterapie nebo radioterapie tohoto lymfomu
• Anamnéza kožních nebo mukokutánních reakcí nebo nemocí v minulosti, z jakékoli příčiny, natolik závažné, že způsobily hospitalizaci nebo neschopnost jíst nebo pít déle než 2 dny; toto vyloučení se týká dlouhodobé možnosti závažných kožních nebo mukokutánních reakcí na rituximab, které se mohou vyskytovat se zvýšenou frekvencí u účastníků, kteří měli v minulosti závažné kožní onemocnění nebo reakce
• Použití zidovudinu nebo kobicistatu jako součásti režimu HAART (substituce léku v době vstupu do studie je povolena)
• Jakákoli akutní, interaktuální infekce, která může narušovat plánovanou protokolární léčbu; účastníci s mycobacterium avium nebudou vyloučeni ze vstupu do studie; chronická léčba potenciálně myelosupresivními látkami je povolena za předpokladu, že jsou splněna vstupní hematologická kritéria
• Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před vstupem do studie, srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie, klinicky významné perikardiální onemocnění nebo elektrokardiografický průkaz akutního ischemického nebo aktivního převodního systému abnormality
• Účastníci by neměli užívat kyselinu valproovou nebo jiný inhibitor histondeacetylázy alespoň 2 týdny před zařazením do studie