Vorinostat y quimioterapia combinada con rituximab en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes relacionado con el VIH u otros linfomas de células B agresivos

Criterios de inclusión:

• Los participantes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) documentado histológica o citológicamente deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios de riesgo:

  • Puntuación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) ajustado por edad: 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Subtipo similar a células B activadas (ABC, también conocido como post-GCB) documentado histológica o citológicamente

  • Variante de doble golpe, definida como tener un reordenamiento del gen del homólogo del oncogén viral (MYC) de la mielocitomatosis aviar v-myc en presencia de leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma (BCL) 2 de células B o reordenamiento del gen BCL6

    • Otras variantes agresivas de linfoma de células B no Hodgkin no DLBCL no Burkitt según la definición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, incluidos los linfomas de células B negativos CD20 raros (es decir, linfoma plasmablástico y linfoma de efusión primaria) también son elegibles; El linfoma folicular de grado 3B también es elegible siempre que se cumpla uno de los criterios de riesgo anteriores.
• Los participantes que no reciben tratamiento o que recibieron un máximo de un (1) ciclo de quimioterapia combinada, incluidos los regímenes que contienen rituximab, son elegibles; el inicio del ciclo de quimioterapia anterior debe ocurrir al menos 21 días antes de comenzar el tratamiento bajo este protocolo, y dicho ciclo contará para el máximo total de 6 ciclos bajo este estudio
• Documentación de infección por VIH en cualquier momento antes del ingreso al estudio; la documentación puede ser molecular (ácido ribonucleico viral [ARN] detectable por reacción en cadena de la polimerasa [PCR]), serológica (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas [ELISA] positivo y Western blot positivo), u otra prueba de VIH con licencia aprobada por el gobierno federal; la documentación previa de la seropositividad del VIH es aceptable
• Todas las etapas de la enfermedad
• Parámetro(s) tumoral(es) medible(s) o no medible(s); Los parámetros tumorales no medibles se definen como aquellos que no tienen mediciones bidimensionales (p. ej., afectación gástrica o de la médula), pero se puede seguir la respuesta mediante otras pruebas de diagnóstico, como galio, tomografía por emisión de positrones (PET) y/o biopsia de médula ósea.
• Estado funcional (PS) 0, 1 o 2 según la escala de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (puntuación de rendimiento de Karnofsky >= 50 %)
• Capaz de proporcionar consentimiento informado
• Bilirrubina total = < 1,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN), a menos que esté elevado como consecuencia de una afectación linfomatosa del hígado o del sistema biliar, o debido a otros medicamentos contra el VIH (p. ej., indinavir, tenofovir o atazanavir); para bilirrubina directa > 1,2 debido a compromiso hepático por tumor para la dosis inicial de ajuste del fármaco EPOCH
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el ULN (a menos que estén elevadas debido a una afectación linfomatosa secundaria del hígado)
• Negativo para hepatitis B, o si está infectado con hepatitis B, recibiendo terapia anti-hepatitis B; todos los participantes deberán someterse a pruebas de detección de hepatitis B y C; según las pautas de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASD), aquellos participantes que no muestran inmunidad, definidos por la falta de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B, y muestran evidencia de infección crónica (es decir, positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg+], positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B [HBcore+], negativo para el anticuerpo de superficie de la hepatitis [HBsAB-]) deberá recibir tratamiento contra la hepatitis B durante el estudio para ser elegible; los participantes podrán inscribirse en el estudio siempre que las pruebas de función hepática cumplan con los criterios y no haya evidencia de cirrosis; el tratamiento exacto de la hepatitis B quedará a discreción del especialista o investigador de enfermedades infecciosas; sin embargo, todos los participantes que presenten hepatitis B aguda o muestren transaminasas normales y sean HBsAg+ e inmunoglobulina (Ig)M+ para el antígeno central de la hepatitis no serán elegibles para la inscripción en el ensayo; los participantes que sean positivos para anticuerpos contra la hepatitis C, con o sin un nivel positivo de ARN de hepatitis C, podrán inscribirse en el estudio siempre que las pruebas de función hepática cumplan con los criterios y no tengan evidencia de cirrosis; los participantes diagnosticados con hepatitis C en menos de 6 meses desde la inscripción en el ensayo, se considerará que tienen hepatitis C aguda y se excluirán del estudio a menos que la carga viral de la hepatitis (hep) C sea indetectable
• Aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min, a menos que sea secundario a compromiso renal por linfoma; para aclaramiento de creatinina < 50 ml/min debido a compromiso renal por tumor
• Granulocitos/recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 75 000/mm^3 (a menos que estos parámetros sean anormales debido a la afectación linfomatosa de la médula ósea); todos los participantes deben suspender la terapia con factor estimulante de colonias al menos 24 horas antes de la institución del ciclo 1 de quimioterapia
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) que está en o por encima de los límites institucionales inferiores de la normalidad, según lo evaluado mediante exploración o ecocardiograma de adquisición sincronizada múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés) dentro de las 6 semanas anteriores al registro
• Radiación concurrente, con o sin esteroides, o esteroides solos para condiciones de emergencia secundarias a linfoma (es decir, compresión del cordón, etc.) se permitirá
• Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio; tanto los hombres como las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del tratamiento; las mujeres deben evitar el embarazo y los hombres deben evitar engendrar hijos mientras estén en el estudio y durante los 6 meses posteriores al último tratamiento con el fármaco del estudio
• Los participantes en un régimen antirretroviral deben recibir un tratamiento que esté de acuerdo con las pautas actuales de la Sociedad Internacional del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA); los agentes específicos quedan a criterio del investigador y se permite el uso de agentes actualmente disponibles con acceso ampliado, pero está prohibido el uso de agentes antirretrovirales experimentales o aquellos que contienen zidovudina (incluidos Combivir y Trizivir); se pueden hacer cambios a la terapia antirretroviral altamente activa (HAART) si es médicamente necesario (toxicidad, falla del régimen, etc.); Participantes sin tratamiento previo con antirretrovirales: los participantes que no reciben TARGA al ingresar al estudio DEBEN comenzar la terapia (utilizando las pautas anteriores) DESPUÉS de que se haya completado un ciclo de quimioterapia según el protocolo; se pueden hacer cambios en la terapia HAART si es médicamente necesario (toxicidad, falla del régimen, etc.); se prohibirá la terapia simultánea con zidovudina o un régimen que contenga zidovudina (incluidos Combivir y Trizivir) hasta 2 meses después de que el participante complete la quimioterapia como parte de este protocolo; el uso de cobicistat (p. ej., Tybost) o regímenes de comprimidos únicos que contienen cobicistat (p. ej., Stribild) está prohibido durante la quimioterapia simultánea según este protocolo; los participantes que toman cobicistat o regímenes de una sola tableta que contienen cobicistat deben cambiar a un agente o régimen diferente antes de la inscripción, y permanecerán en el régimen hasta al menos 2 meses después de la interrupción del tratamiento; Cobicistat es un inhibidor puro y potente del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) y tiene el potencial de aumentar el área bajo la curva (AUC) de los sustratos de CYP3A4; por lo tanto, tanto la vincristina como la doxorrubicina tendrían el potencial de interacción farmacológica (DDI) con cobicistat, ya que son sustratos de CYP3A4.
• Los participantes que ya reciben terapia con eritropoyetina o factor estimulante de colonias son elegibles para participar, aunque este último debe suspenderse al menos 24 horas antes de recibir quimioterapia.
• Los participantes deben poder tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido más de un (1) ciclo previo de quimioterapia similar a ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona (CHOP) o EPOCH con o sin rituximab
• Recuento absoluto de CD4 < 50 células/ mm^3
• Presencia de un segundo tumor activo, que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o sarcoma de Kaposi (KS) que requiera terapia sistémica
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluido el linfoma cerebral parenquimatoso o de la médula espinal o presencia conocida de enfermedad leptomeníngea antes del registro
• Los participantes con hepatitis viral que no cumplan con los criterios no serán elegibles; todos los participantes que presenten hepatitis B aguda, incluidos aquellos con transaminasas normales que sean HBsAg+ e IgM+ para el antígeno central de la hepatitis, no serán elegibles; los participantes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos son elegibles solo si comienzan o reciben terapia profiláctica; se debe confirmar que la carga viral de la hepatitis B es negativa en todos los participantes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, pero negativos para el antígeno de la hepatitis B; los participantes que se nieguen a tomar cualquier tratamiento contra la hepatitis B durante el estudio también serán excluidos; los participantes diagnosticados con hepatitis C son elegibles si cumplen con los criterios
• Mujeres embarazadas o madres lactantes
• Puntuación de desempeño ECOG >= 3 (estado de desempeño de Karnofsky [KPS] < 50%)
• Supervivencia esperada < 2 meses
• Incapaz de cumplir con los requisitos del protocolo, o incapaz de proporcionar un consentimiento informado adecuado en opinión del investigador principal
• Enfermedad o infección grave, en curso, no maligna, que en opinión del investigador y/o del patrocinador comprometería otros objetivos del protocolo; los participantes con infecciones oportunistas activas no son elegibles
• Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, que se realice 4 semanas antes del ingreso al estudio; la esplenectomía no se considerará una cirugía mayor excluyente
• Terapia con rituximab dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio; los participantes tratados con rituximab dentro de los 12 meses anteriores al registro del estudio son elegibles solo si se administró para indicaciones distintas al tratamiento de linfoma agresivo
• Quimioterapia o radioterapia citotóxica previa para este linfoma
• Antecedentes de reacciones cutáneas o mucocutáneas, o enfermedades en el pasado, debidas a cualquier causa, lo suficientemente graves como para causar hospitalización o incapacidad para comer o beber durante > 2 días; esta exclusión se relaciona con la posibilidad a largo plazo de reacciones cutáneas o mucocutáneas graves a rituximab que pueden ocurrir con mayor frecuencia en participantes que han tenido reacciones o enfermedades cutáneas graves en el pasado
• Uso de zidovudina o cobicistat como parte del régimen HAART (se permite una sustitución de medicamentos en el momento del ingreso al estudio)
• Cualquier infección aguda intercurrente que pueda interferir con el protocolo de tratamiento planificado; los participantes con mycobacterium avium no serán excluidos del estudio; se permite la terapia crónica con agentes potencialmente mielosupresores siempre que se cumplan los criterios hematológicos de entrada
• Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o sistema de conducción activo anormalidades
• Los participantes no deberían haber tomado ácido valproico u otro inhibidor de la histona desacetilasa durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.