Vorinostat och kombinationskemoterapi med rituximab vid behandling av patienter med HIV-relaterat diffust stort B-cells non-Hodgkin-lymfom eller andra aggressiva B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagare med histologiskt eller cytologiskt dokumenterat diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) måste uppfylla minst ett av följande riskkriterier:

  • Åldersjusterat International Prognostic Index (IPI) poäng: 2-3
  • Ki-67 >= 80 %
  • Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad aktiverad B-cellsliknande (ABC, även känd som post-GCB) subtyp

  • Dubbelträffvariant, definierad som att ha v-myc aviär myelocytomatosis viral onkogen homolog (MYC) gen omarrangemang i närvaro av B-cells kronisk lymfatisk leukemi (CLL)/lymfom (BCL) 2 eller BCL6 gen omarrangemang

    • Andra aggressiva icke-DLBCL icke-Burkitt icke-Hodgkin B-cellslymfomvarianter enligt definitionen av 2008 års klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO), inklusive sällsynta CD20-negativa B-cellslymfom (dvs. plasmablastisk lymfom och primärt effusionslymfom) är också berättigade; follikulärt lymfom grad 3B är också berättigat så länge som ett av ovanstående riskkriterier är uppfyllt
• Deltagare som är obehandlade eller som fått maximalt en (1) cykel av kombinationskemoterapi, inklusive kurer innehållande rituximab, tidigare är berättigade; starten av föregående kemoterapicykel måste ske minst 21 dagar innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll, och en sådan cykel kommer att räknas mot det totala maximala antalet 6 cykler under denna studie
• Dokumentation av HIV-infektion när som helst innan studiestart; dokumentation kan vara molekylär (detekterbar viral ribonukleinsyra [RNA] genom polymeraskedjereaktion [PCR]), serologisk (positiv enzymkopplad immunosorbentanalys [ELISA] och positiv Western blot) eller annat federalt godkänt licensierat HIV-test; Förhandsdokumentation av HIV-seropositivitet är acceptabel
• Alla stadier av sjukdomen
• Mätbara eller icke-mätbara tumörparametrar; icke-mätbara tumörparametrar definieras som att de inte har tvådimensionella mätningar (t.ex. mag- eller märgsengagemang), men kan följas för svar av andra diagnostiska tester som gallium, positronemissionstomografi (PET) och/eller benmärgsbiopsi
• Prestandastatus (PS) 0, 1 eller 2 enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatusskala (Karnofsky prestationspoäng >= 50 %)
• Kan ge informerat samtycke
• Totalt bilirubin =< 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN), såvida inte förhöjt sekundärt till lymfomatös involvering av lever eller gallsystem, eller på grund av andra HIV-mediciner (t.ex. indinavir, tenofovir eller atazanavir); för direkt bilirubin > 1,2 på grund av leverinblandning av tumör för den initiala dosen av EPOCH-läkemedelsjustering
• Aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 gånger ULN (såvida de inte är förhöjda på grund av sekundär lymfomatös inblandning i levern)
• Negativt för hepatit B, eller om infekterad med hepatit B, får antihepatit B-behandling; alla deltagare kommer att behöva screenas för hepatit B och C; enligt Infectious Disease Society of America (IDSA) och American Association for the Study of Liver Diseases (AASD) riktlinjer, de deltagare som inte visar någon immunitet, definierad av avsaknaden av hepatit B-ytantikroppar, och visar tecken på kronisk infektion (dvs. hepatit B yta antigen positiv [HBsAg+], hepatit B core antikropp positiv [HBcore+], hepatit yta antikropp negativ [HBsAB-]) kommer att behöva vara på anti-hepatit B terapi under studien för att vara berättigad; deltagare kommer att få registrera sig i studien förutsatt att leverfunktionstester uppfyller kriterierna och det inte finns några bevis för cirros; den exakta hepatit B-terapin kommer att avgöras av infektionssjukdomsspecialisten eller utredaren; dock kommer alla deltagare som uppvisar akut hepatit B eller uppvisar normala transaminaser och är HBsAg+ och immunglobulin (Ig)M+ för hepatitkärnantigen inte att vara berättigade till försöksregistrering; deltagare som är positiva för hepatit C-antikroppar, med eller utan en positiv hepatit C RNA-nivå, kommer att få registrera sig i studien förutsatt att leverfunktionstester uppfyller kriterierna och inte har några bevis för cirrhosis; deltagare som diagnostiserats med hepatit C mindre än 6 månader efter inskrivningen i försöket, kommer att anses ha akut hepatit C och kommer att uteslutas från studien om inte hepatit (hep) C virusmängd inte kan upptäckas
• Kreatininclearance >= 60 ml/min, såvida inte sekundärt till njurpåverkan av lymfom; för kreatininclearance < 50 ml/min på grund av njurpåverkan av tumör
• Granulocyter/absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3
• Blodplättar >= 75 000/mm^3 (såvida dessa parametrar inte är onormala sekundära till lymfomatös involvering av benmärg); alla deltagare måste upphöra med kolonistimulerande faktorterapi minst 24 timmar före påbörjande av cykel 1 kemoterapi
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) som är vid eller över de lägre institutionella normalgränserna, bedömd genom multipel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram inom 6 veckor före registrering
• Samtidig strålning, med eller utan steroider, eller enbart steroider för akuta tillstånd sekundära till lymfom (dvs. sladdkompression, etc.) kommer att tillåtas
• Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter att de deltagit i studien; både män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvata preventivmedel under hela behandlingen. kvinnor måste undvika graviditet och män måste undvika att bli far till barn under studien och i 6 månader efter den senaste studieläkemedlets behandling
• Deltagare på en antiretroviral regim bör få behandling som är i enlighet med de nuvarande riktlinjerna för International Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) Society; de specifika medlen avgörs av utredaren och användning av medel som för närvarande är tillgängliga på basis av utökad tillgång är tillåten, men användning av experimentella antiretrovirala medel eller de som innehåller zidovudin (inklusive Combivir och Trizivir) är förbjudna; förändringar av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) kan göras om det är medicinskt nödvändigt (toxicitet, misslyckande av behandlingen, etc.); antiretroviralt naiva deltagare: deltagare som inte är på HAART vid studiestart MÅSTE börja terapi (med användning av ovanstående riktlinjer) EFTER en cykel av kemoterapi har slutförts enligt protokoll; förändringar av HAART-behandling kan göras om det är medicinskt nödvändigt (toxicitet, misslyckande av behandlingen, etc.); Samtidig behandling med zidovudin eller en regim som innehåller zidovudin (inklusive Combivir och Trizivir) kommer att vara förbjuden fram till 2 månader efter att deltagaren avslutat kemoterapin som en del av detta protokoll; användning av kobicistat (t.ex. Tybost) eller kobicistat som innehåller enstaka tabletter (t.ex. Stribild) är förbjuden under samtidig kemoterapi enligt detta protokoll; deltagare som tar kobicistat eller kobicistat-innehållande enbordsregimer måste byta till ett annat medel eller en annan regim före inskrivningen och kommer att fortsätta med behandlingen tills minst 2 månader efter avslutad behandling; Cobicistat är en ren och potent cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)-hämmare och har potential att öka arean under kurvan (AUC) för CYP3A4-substrat; därför skulle både vinkristin och doxorubicin ha potential för läkemedelsinteraktion (DDI) med kobicistat eftersom de är CYP3A4-substrat
• Deltagare som redan får behandling med erytropoietin eller kolonistimulerande faktor är berättigade att delta, även om den senare måste avbrytas minst 24 timmar innan de får kemoterapi
• Deltagarna måste kunna svälja orala mediciner

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått mer än en (1) tidigare cykel av kemoterapi liknande cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid, vinkristinsulfat och prednison (CHOP) eller EPOCH med eller utan rituximab
• Absolut CD4-antal på < 50 celler/mm^3
• Förekomst av andra aktiva tumör, annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller Kaposis sarkom (KS) som kräver systemisk terapi
• Centrala nervsystemet (CNS) involvering av lymfom inklusive parenkymal hjärna eller ryggmärgslymfom eller känd förekomst av leptomeningeal sjukdom före registrering
• Deltagare med viral hepatit som inte uppfyller kriterierna kommer inte att vara berättigade; alla deltagare som uppvisar akut hepatit B inklusive de med normala transaminaser som är HBsAg+ och IgM+ för hepatitkärnantigen kommer inte att vara berättigade; deltagare som är positiva med hepatit B-kärnantikroppar är endast berättigade om de påbörjar eller är på profylaktisk terapi; en virusmängd för hepatit B bör bekräftas negativ på alla deltagare som är positiva med hepatit B-kärnantikroppar, men negativa för hepatit B-antigen; deltagare som vägrar att ta någon anti-hepatit B-terapi under studien kommer också att uteslutas; deltagare som diagnostiserats med hepatit C är valbara om de uppfyller kriterierna
• Gravida kvinnor eller ammande mödrar
• ECOG prestandapoäng >= 3 (Karnofsky prestandastatus [KPS] < 50 %)
• Förväntad överlevnad < 2 månader
• Kan inte uppfylla kraven i protokollet, eller oförmögen att ge adekvat informerat samtycke enligt huvudutredarens åsikt
• Allvarlig, pågående, icke-malign sjukdom eller infektion, som enligt utredaren och/eller sponsorn skulle äventyra andra protokollmål; deltagare med aktiva opportunistiska infektioner är inte berättigade
• Större operation, annan än diagnostisk kirurgi, som inträffar 4 veckor före studiestart; splenektomi kommer inte att betraktas som en uteslutande större operation
• Rituximabbehandling inom 12 månader före studiestart; deltagare som behandlats med rituximab inom 12 månader före studieregistreringen är endast berättigade om det gavs för andra indikationer än behandling av aggressivt lymfom
• Tidigare cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling för detta lymfom
• Anamnes med kutana eller mukokutana reaktioner, eller sjukdomar i det förflutna, på grund av någon orsak, allvarlig nog att orsaka sjukhusvistelse eller oförmåga att äta eller dricka i > 2 dagar; denna uteslutning hänför sig till den långsiktiga risken för allvarliga kutana eller mukokutana reaktioner på rituximab som kan uppstå med ökad frekvens hos deltagare som har haft svår hudsjukdom eller reaktioner tidigare
• Användning av zidovudin eller kobicistat som en del av HAART-regimen (en läkemedelssubstitution vid tidpunkten för studiestart är tillåten)
• Alla akuta, interaktuella infektioner som kan störa planerad protokollbehandling; deltagare med mycobacterium avium kommer inte att uteslutas från studieinträde; kronisk terapi med potentiellt myelosuppressiva medel är tillåten förutsatt att hematologiska kriterier för inträde är uppfyllda
• Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före studiestart, New York Heart Association (NYHA) klass II eller större hjärtsvikt, okontrollerad angina, svår okontrollerad ventrikulär arytmi, kliniskt signifikant perikardsjukdom eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemisk eller aktivt ledningssystem abnormiteter
• Deltagarna ska inte ha tagit valproinsyra eller annan histon-deacetylashämmare i minst 2 veckor före studieregistreringen