Entinostat und Anastrozol bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen mit TNBC, die durch eine Operation entfernt werden können (0927GCC)

Einschlusskriterien

• Frauen ab 18 Jahren.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (siehe Anhang A).
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust.
• Nachweis einer Hormonunempfindlichkeit (ER- und PR-negativ) des Primärtumorgewebes. ER-negativ ist definiert als ER 0 oder < 1 % Färbung durch Immunhistochemie. PR-Negativität ist definiert als PR < 1 % Färbung durch Immunhistochemie.

• HER2-negativ im Primärtumorgewebe wie definiert durch:

  • Immunhistochemie (IHC) Grad 0, definiert als keine beobachtete Färbung oder Membranfärbung, die unvollständig und schwach/kaum wahrnehmbar ist und sich innerhalb von ≤10 % der invasiven Tumorzelle befindet
  • IHC 1+, definiert durch unvollständige Membranfärbung, die schwach/kaum wahrnehmbar ist und sich innerhalb von >10 % der invasiven Tumorzelle befindet
  • IHC Grad 2+ Färbungsintensität mittels IHC-Analyse ohne Genamplifikation unten.

  • Keine Genamplifikation auf ISH basierend auf

    • Durchschnittliche Einzelsonden-HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
    • Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Patientinnen dürfen keine vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie oder endokrine Therapie für ihren aktuellen Brustkrebs erhalten haben. Patientinnen, die Tamoxifen oder Raloxifen oder einen anderen Wirkstoff zur Vorbeugung von Brustkrebs erhalten haben, können eingeschlossen werden, solange die Patientin die Behandlung mindestens einen Monat vor der Biopsie der Baseline-Studie abgebrochen hat.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.

• Die Patienten müssen vor der Aufnahme für korrelative Studien, wie unten definiert, über eine ausreichende Tumorgewebeprobe verfügen:

  • Stanznadelbiopsie- oder Inzisionsbiopsieproben, die ≥ 3 ungefärbte Schnitte mit einer Dicke von 5 Mikron liefern können. Eine Feinnadelaspirationsprobe (FNA) allein ist nicht ausreichend, außer in der zweiten Kohorte.
  • Bei den Patienten, die der Teilnahme an dieser Studie zustimmen und keine ausreichende Tumorgewebeprobe haben, muss eine zusätzliche Kernnadelbiopsie durchgeführt werden.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Leukozyten >2.500/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.100/μl
  • Blutplättchen > 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

Zusätzliche Einschlusskriterien für die erste Kohorte:

- Nicht resezierter operabler Brustkrebs, der die folgenden klinischen Stadien erfüllt (siehe Anhang B):

• T1b, T1c oder T2
• N0 oder N1
• M0 (keine Fernmetastasen)

Zusätzliche Einschlusskriterien für die zweite Kohorte:

• Nicht resezierbarer, inoperabler, rezidivierender lokal-regionaler Brustkrebs oder
• Metastasierter (Stadium IV) Brustkrebs
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben (d. h. Aszites oder Pleura-/Perikarderguss). Patienten mit nur Knochenmetastasen werden ausgeschlossen.
• Die Patienten dürfen keine schnell fortschreitende Erkrankung, ausgedehnte viszerale Beteiligung oder Hochrisikomerkmale aufweisen, die nach Ermessen des Prüfarztes für diese Behandlung nicht geeignet sind.
• Die Patientinnen müssen mindestens eine vorherige Chemotherapielinie erhalten haben, jedoch nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapieschemata für Brustkrebs im Stadium IV. Eine vorangegangene Chemotherapie im adjuvanten und/oder neoadjuvanten Setting ist zulässig. Allerdings müssen die Patienten die Chemotherapie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung beendet haben.
• Die Patienten müssen eine zugängliche Tumorläsion haben, aus der ein Feinnadelaspirat oder vorzugsweise eine Stanzbiopsie entnommen werden kann. Patienten mit reinen FNA-Proben sind in dieser Kohorte erlaubt. Aszites oder Pleura-/Perikarderguss alleine reichen nicht aus.
• Die Patienten müssen bereit sein, ihre Einwilligung für 2 Forschungsbiopsien zu erteilen. Die Biopsie vor der Behandlung kann jedoch bei Patienten weggelassen werden, bei denen vor kurzem eine Biopsie durchgeführt wurde, die jedoch nicht innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung mit einer Brustkrebsbehandlung begonnen wurden und eine ausreichende Tumorgewebeprobe vorhanden ist

Ausschlusskriterien

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.

• Vorheriger Kontakt mit anderen HDAC-Inhibitoren. Eine vorherige Exposition gegenüber Valproinsäure ist jedoch zulässig

  ≥ 30 Tage Auswaschphase.

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Entinostat, Benzamid, Anastrozol oder Tamoxifen.
• Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten während dieser Therapie dem Risiko potenziell schwerwiegender Komplikationen aussetzt. Beispiele: HIV, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck, unkontrollierte Hyperlipidämie, unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte systemische Infektion.
• Frühere oder aktuelle systemische Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre außer Brustkrebs oder angemessen behandeltem Zervixkarzinom in situ oder basalem/squamösem Karzinom der Haut.

Einbeziehung von Minderheiten

- Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.