Entinostat og Anastrozol til behandling af postmenopausale kvinder med TNBC, der kan fjernes ved kirurgi (0927GCC)

Inklusionskriterier

• Kvinde større end eller lig med 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <2 (se appendiks A).
• Histologisk bekræftet adenokarcinom i brystet.
• Bevis for hormonufølsomhed (ER og PR-negativ) af primært tumorvæv. ER negativ er defineret som ER 0 eller < 1 % farvning ved immunhistokemi. PR-negativitet er defineret som PR < 1 % farvning ved immunhistokemi.

• HER2 negativ i det primære tumorvæv som defineret ved:

  • Immunhistokemi (IHC) Grad 0 som defineret ved ingen observeret farvning eller membranfarvning, der er ufuldstændig og er svag/næppe mærkbar og inden for ≤10 % af den invasive tumorcelle
  • IHC 1+ som defineret ved ufuldstændig membranfarvning, der er svag/næppe mærkbar og inden for >10 % af den invasive tumorcelle
  • IHC Grade 2+ farvningsintensitet ved hjælp af IHC-analyse uden genamplifikation nedenfor.

  • Ingen genamplifikation på ISH baseret på

    • Single-probe gennemsnitligt HER2 kopiantal <4,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio <2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal <4,0 signaler/celle
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter må ikke have modtaget nogen tidligere kemoterapi, strålebehandling eller endokrin behandling for deres nuværende brystkræft. Patienter, der fik tamoxifen eller raloxifen eller et andet middel til forebyggelse af brystkræft, kan inkluderes, så længe patienten har afbrudt behandlingen mindst en måned før biopsien i basislinjeundersøgelsen.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ (serum eller urin) graviditetstest inden for 7 dage før registrering.

• Patienter skal have tilstrækkelig tumorvævsprøve før tilmelding tilgængelig for korrelative undersøgelser som defineret nedenfor:

  • Kernenålebiopsi eller incisionsbiopsiprøver, der kan give ≥ 3 ufarvede sektioner med en tykkelse på 5 mikron. Fine needle aspiration (FNA) prøve alene er ikke tilstrækkelig undtagen i den anden kohorte.
  • Yderligere kernenålebiopsi skal udføres hos de patienter, der accepterer at deltage i denne undersøgelse og ikke har tilstrækkelig tumorvævsprøve.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Leukocytter >2.500/mcL
  • Absolut neutrofiltal >1.100/mcL
  • Blodplader >100.000/mcL
  • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

Yderligere inklusionskriterier for den første kohorte:

- Ikke-opereret brystkræft, der opfylder følgende kliniske stadier (se bilag B):

• T1b, T1c eller T2
• N0 eller N1
• M0 (Ingen fjernmetastaser)

Yderligere inklusionskriterier for den anden kohorte:

• Ikke-operabel, inoperabel, tilbagevendende lokal-regional brystkræft eller
• Metastatisk (stadium IV) brystkræft
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom (dvs. ascites eller pleural/pericardial effusion). Patienter med kun knoglemetastaserende vil blive udelukket.
• Patienter må ikke have hurtigt fremadskridende sygdom, omfattende visceral involvering eller nogen højrisikokarakteristika, der ikke er passende til denne behandling efter investigators skøn.
• Patienter skal modtage mindst én tidligere linje med kemoterapi, men ikke mere 2 tidligere kemoterapiregimer for stadium IV brystkræft. Forudgående kemoterapi i adjuverende og/eller neoadjuverende omgivelser er tilladt. Patienter skal dog have afsluttet kemoterapi mindst 2 uger før indskrivning.
• Patienter skal have en tilgængelig tumorlæsion, hvorfra en finnålsaspiration eller helst en kernebiopsiprøve kan udtages. Patienter med kun FNA-prøver er tilladt i denne kohorte. Ascites eller pleural/pericardial effusion alene er ikke tilstrækkeligt.
• Patienter skal være villige til at give samtykke til 2 forskningsbiopsier. Forbehandlingsbiopsien kan dog udelades hos patienter, der har fået foretaget nylig biopsi, men som ikke er startet på brystkræftbehandling inden for 12 uger før registreringen, og der er tilstrækkelig tumorvævsprøve

Eksklusionskriterier

• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.

• Forudgående eksponering for andre HDAC-hæmmere. Dog er forudgående eksponering for valproinsyre tilladt

  ≥ 30 dages udvaskningsperiode.

• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som entinostat, benzamid, anastrozol eller tamoxifen.
• Enhver medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening sætter patienten i fare for potentielt alvorlige komplikationer under denne terapi. Eksempler: HIV, ustabil angina, ukontrolleret hjertesvigt eller hypertension, ukontrolleret hyperlipidæmi, ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret systemisk infektion.
• Tidligere eller nuværende systemisk malignitet inden for de seneste 3 år, bortset fra brystkræft eller tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ eller basal/pladeepitel carcinom i huden.

Inklusion af minoriteter

- Kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til dette forsøg.