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Studie zu Carfilzomib und Vorinostat bei rezidiviertem oder refraktärem Lymphom

2. Dezember 2015 aktualisiert von: Jonathan Friedberg, University of Rochester

Phase-I-Studie mit Carfilzomib (PR-171) in Kombination mit Vorinostat (SAHA) bei Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Lymphomen

Hierbei handelt es sich um eine Phase-I-Studie zu Carfilzomib in Kombination mit Vorinostat bei Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Lymphomen. Die Kombinationstherapie mit dem Proteosomen-Inhibitor PR-171 und HDAC-Inhibitoren ist in primären DLBCL-Zellen hoch synergistisch, und beide Medikamentenklassen können auch stark synergistisch wirken, um den Zelltod in Bortezomib-resistenten Zellen auszulösen. Der Zweck dieser Studie besteht darin, herauszufinden, ob Vorinostat mit Carfilzomib kombiniert werden kann, und die empfohlene Phase-II-Dosis sicher zu ermitteln.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studienmedikamente:

Vorinostat, ein Pan-Histon-Deacetylase-Inhibitor der Klasse I/II (HDACI), war aufgrund seiner Aktivität bei refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom der erste zugelassene Wirkstoff dieser Klasse. Zu den tödlichen Mechanismen gehören die Herunterregulierung antiapoptotischer Proteine, die Hochregulierung proapoptotischer Proteine, die Induktion von ROS, die Hochregulierung des Todesrezeptors sowie die Störung der Chaperonfunktion und der DNA-Reparaturproteine.

Carfilzomib ist ein irreversibler Proteasom-Inhibitor der Epoxyketon-Klasse, der ein hohes Maß an Selektivität für das Proteosom aufweist. Dieses Mittel induzierte eine dosis- und zeitabhängige Hemmung der Proliferation, die letztendlich zur Apoptose führte.

Studienmedikamentenverwaltung:

Wenn festgestellt wird, dass Sie zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt sind:

  • Vorinostat PO zweimal täglich an den Tagen 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16 und 17.
  • Tägliche 30-minütige Carfilzomib-Infusion an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16.
  • Verabreichen Sie an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 die erste tägliche Dosis Vorinostat vor Carfilzomib
  • Der Zyklus wird alle 28 Tage wiederholt, bis zu 13 Zyklen.

Carfilzomib wird nur an den Tagen 1 und 2 von Zyklus 1 mit 20 mg/m2 verabreicht und dann am 8. Tag von Zyklus 1 und danach auf die im Schema angegebene höhere Dosis gesteigert. Die Behandlung mit Carfilzomib muss früh am Morgen erfolgen und nach der Infusion mindestens 6 Stunden lang beobachtet werden. Für Patienten mit guter Verträglichkeit gegenüber Carfilzomib im ersten Zyklus wird ein Beobachtungszeitraum von 2 Stunden empfohlen. Zwischen den Carfilzomib-Dosen sollten mindestens 16 Stunden liegen, sodass die Dosis von Tag 1 am Nachmittag und die Dosis von Tag 2 morgens während Zyklus 2 und den folgenden Zyklen bei Patienten verabreicht werden kann, die das Medikament gut vertragen.

Wenn zwei von sechs Patienten die Anfangsdosis von 20 mg/m2 Carfilzomib an den Tagen 1 und 2, gefolgt von 27 mg/m2 Carfilzomib für weitere Dosen und 200 mg/Tag zweimal täglich Vorinostat, nicht vertragen, sollte die Dosis beim nächsten Patienten auf 20 reduziert werden mg/m2 Carfilzomib und 100 mg/Tag zweimal täglich Vorinostat.

Studienbesuche:

  • Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1.
  • CT oder körperliche Untersuchung.
  • Knochenmark, falls erforderlich, um den Krankheitsstatus zu verfolgen.
  • PET empfohlen, aber nicht erforderlich. Um das vollständige Ansprechen (CR) zu dokumentieren, ist ein PET ERFORDERLICH.
  • Optionale Forschungstumorbiopsie.
  • Peripheres Blut, das vor Beginn der Behandlung und 48 Stunden +/- 6 Stunden nach Erhalt der ersten Carfilzomib-Dosis sowie außerhalb der Studie zur Parkinson-Krankheit entnommen wurde.
  • Das Restaging am Ende der Behandlung findet 6–8 Wochen nach Abschluss der Behandlung statt und umfasst eine Beurteilung durch den Arzt, Labore und eine Beurteilung des Ansprechens des Tumors.
  • Nach Abschluss der Restaging-Untersuchungen finden Nachuntersuchungen alle 6 Monate für 2 Jahre und dann jährlich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder dem Beginn einer anderen Behandlung statt.
  • Zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder des Beginns einer anderen Behandlung findet ein Off-Study-Besuch statt, der eine Beurteilung durch den Arzt, eine Bewertung des Tumoransprechens, Labore und eine abschließende PD-Probe mit Zustimmung des Patienten umfasst.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • Rochester, New York, Vereinigte Staaten, 14642
        • University of Rochester
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Vereinigte Staaten, 23298
        • Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigte B-Zell-Lymphome, ausgenommen CLL (chronische lymphatische Leukämie), die nach mindestens einer vorherigen Therapie wiederkehren oder refraktär sind und für die keine andere potenziell heilende Therapie verfügbar ist.
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤ 2

  • Laborparameter

    • wenn SLL, Lymphozytenzahl < 5.000/µL
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µL
    • Thrombozyten ≥ 75.000/µL
    • Kreatinin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts oder berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min
    • AST, ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Bilirubin ≤ 2,0 mg/ml
    • Serumkalium ≥ 3,5 mEq/L und Serummagnesium ≥ 1,7 mEq/dL (Elektrolyte können durch Nahrungsergänzung korrigiert werden).
    • PT < 1,5 x ULN und PTT < 1,2 x ULN (es sei denn, Sie erhalten eine therapeutische Antikoagulation).
  • Der Patient ist nach Ansicht des Prüfers bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten und bietet eine schriftliche Einverständniserklärung an.
  • Das weibliche Subjekt ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. orale injizierbare Hormonmethoden; Barrieremethoden wie Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden Dauer des Studiums.
  • Der männliche Proband erklärt sich damit einverstanden, für die Dauer des Studiums eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

  • Vorgeschichte von Hirnmetastasen, einschließlich leptomeningealer Metastasen.
  • Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn.
  • Früherer Histon-Deacetylase-Inhibitor zur Krebsbehandlung.
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Krebsbehandlung.
  • Es ist nicht möglich, orale Medikamente einzunehmen.
  • Aktive ischämische Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz. Bei Verdacht auf eine Herzerkrankung muss die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % sein, andernfalls ist keine Studie zur Bewertung der EF erforderlich.
  • Anhaltender Blutdruck (BP) von ≥ 160/95 (drei separate Messwerte an verschiedenen Tagen).
  • Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Carfilzomib und Vorinostat zurückzuführen sind.
  • Bekannte klinisch signifikante Infektion, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B oder C, die einer Behandlung bedarf.
  • Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten beeinträchtigen könnten.
  • Schwanger oder stillend. Die Bestätigung, dass eine Frau nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Ergebnis eines Serumschwangerschaftstests beim Screening nachgewiesen werden.
  • Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
  • Keine vorherige allogene Stammzelltransplantation.
  • Patienten, bei denen innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung eine Stammzelltransplantation jeglicher Art vorgesehen ist.
  • Patienten, die Valproinsäure gegen Epilepsie erhalten, können sich einschreiben, vorausgesetzt, dass sie das Medikament mindestens 30 Tage vor der Einschreibung abgesetzt haben und eine stabile, wirksame Dosis eines alternativen Medikaments gegen Krampfanfälle erhalten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Vorinostat + Carfilzomib
Arzneimittel: Medikament: Carfilzomib
Carfilzomib 30-minütige Infusion täglich für die Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16, alle 28 Tage. Es werden maximal 13 Zyklen verabreicht.
Andere Namen:
  • PR-171
Arzneimittel: Vorinostat
Vorinostat zweimal täglich oral einnehmen an den Tagen 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16 und 17. Maximal 13 Zyklen.
Andere Namen:
  • Zolinza®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, bei denen unerwünschte Ereignisse als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit auftreten
Zeitfenster: Vom Datum des Studieneintritts bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
Bestimmen Sie die empfohlenen Phase-II-Dosen für die Kombination von Carfilzomib und Vorinostat bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom.
Vom Datum des Studieneintritts bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die auf die Behandlung ansprechen
Zeitfenster: Vom Datum des Abschlusses des ersten Behandlungszyklus bis zum Datum des besten Ansprechens auf die Behandlung, bestimmt durch Restaging-Scans
Bestimmen Sie die Ansprechrate auf die Kombination von Carfilzomib und Vorinostat.
Vom Datum des Abschlusses des ersten Behandlungszyklus bis zum Datum des besten Ansprechens auf die Behandlung, bestimmt durch Restaging-Scans

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Rochester

Mitarbeiter

Massey Cancer Center

Ermittler

  • Hauptermittler: Jonathan Friedberg, M.D., University of Rochester

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. November 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Januar 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. Januar 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

3. Dezember 2015

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Dezember 2015

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 32833

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