Eine Studie mit Irinotecan und BKM120 bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums mit messbarer Erkrankung (Patienten, die gegenüber mindestens einer Chemotherapielinie resistent oder intolerant geworden sind, kommen in Frage)
• Patienten, die zuvor mit Irinotecan behandelt wurden und bei denen es unter Irinotecan zu einer eindeutigen Progression gekommen ist, kommen in Frage, sofern sie nicht für andere therapeutische Behandlungsoptionen in Frage kommen. Definitives Fortschreiten ist definiert als Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung mit Irinotecan oder innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen von Irinotecan.
• ≥ 18 Jahre alt
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky > 60 %)
• ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Serumbilirubin im normalen Bereich (oder < 1,5 x IULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x IULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• AST (SGOT) oder ALT (SGPT) im Normalbereich (oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• adäquate Nierenfunktion, nachgewiesen durch Kreatinin ≤ 1,5 x IULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Serumkalzium (korrigiert für Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen. Die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt.
• Serummagnesium ≥ der institutionellen unteren Normgrenze (ILLN) und Kalium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen.
• Serumlipase ≤ IULN; Serumamylase ≤ IULN; Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Kann nicht schwanger sein oder stillen.
• Männer und Frauen müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen.
• INR ≤ 2 Ausschlusskriterien
• Vorherige Behandlung mit Chemotherapie, biologischer Therapie oder Weitfeld-Strahlentherapie < 4 Wochen oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; müssen sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe oder gegen Irinotecan
• Unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie klinisch stabil ist und keine Kortikosteroidtherapie erhält
• Bekannter Polymorphismus bei UGTAIA oder Gilbert-Syndrom
• Akute oder chronische Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis
• Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken; Angst ≥ CTCAE-Grad 3; erreicht einen Cutoff-Score von ≥ 10 in der PHQ-9 bzw. einen Cut-off von ≥ 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 bezüglich des Potenzials für Selbstmordgedanken in der PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9)
• Klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm; ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen; supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden; Überleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert; Herzklappenerkrankung mit dokumentierter beeinträchtigter Herzfunktion; symptomatische Perikarditis; QTc > 480 ms beim Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel; Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
• Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte, einschließlich: akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion; Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV; Dokument Kardiomyopathie
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen
• Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, DLco, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen
• Klinische Manifestation von Diabetes mellitus oder Steroid-induziertem Diabetes mellitus
• Beeinträchtigung der GI-Funktion oder Krankheit, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann; Durchfall ≥ Grad 2
• Größere Operation ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Vorbehandlung mit einem P13K-Hemmer; alle hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments; Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation; Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation; niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn des Studienmedikaments
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können
• chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien.
• alle Medikamente oder Substanzen, die Inhibitoren oder Induktoren bestimmter CYP450-Enzyme sind.
• alle anderen Studienagenten
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
• Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Frauen, die schwanger sind oder stillen; Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln > hatten 40 mIU/ml und Estradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens 6 Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Behandlung für 8 Tage nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung ist definiert als: echte Abstinenz: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sterilisation: Hatte vor mindestens 6 Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.
• Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b): Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS); Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringert.
• Fruchtbare Männer müssen während der Behandlung, für 8 Tage nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen.
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzell-Hautkarzinom oder exzidiertem Zervixkarzinom in situ
• Frühere Behandlung mit Irinotecan, die eine eindeutige Progression unter Irinotecan aufweisen.