Az irinotekán és a BKM120 vizsgálata korábban kezelt, előrehaladott vastagbélrákban

Befogadási kritériumok

• Szövettani vagy citológiailag igazolt áttétes vagy nem reszekálható vastag- vagy végbél adenokarcinóma mérhető betegséggel (azok a betegek jogosultak, akik rezisztenssé vagy intoleránssá váltak legalább egy sor kemoterápiás kezeléssel szemben)
• Azok a betegek, akik korábban irinotecan-kezelésben részesültek, és akiknél az irinotekán kezelés határozott előrehaladást mutat, jogosultak arra, hogy más terápiás kezelési lehetőségekre nem jelentkezhetnek. A végleges progresszió a betegség progressziója az irinotekán kezelés alatt vagy az irinotekán kezelés abbahagyását követő 4 héten belül.
• ≥ 18 éves
• ECOG teljesítmény állapot ≤ 2 (Karnofsky > 60%)
• ANC ≥ 1,5 x 109/l, vérlemezkék ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Szérum bilirubin a normál tartományon belül (vagy < 1,5 x IULN, ha májmetasztázisok jelennek meg; vagy a teljes bilirubin ≤ 3,0 x IULN direkt bilirubinnal a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
• AST (SGOT) vagy ALT (SGPT) a normál tartományon belül (vagy ≤ 3,0-szerese a normál érték felső határának, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• megfelelő vesefunkció, amit a kreatinin ≤ 1,5 x IULN vagy a kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 bizonyít m2 azoknak az alanyoknak, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• szérum kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül. A rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére a bifoszfonátok alkalmazása nem megengedett.
• A szérum magnézium ≥ a normál intézményi alsó határa (ILLN), a kálium pedig az intézményi normál határokon belül.
• szérum lipáz ≤ IULN; szérum amiláz ≤ IULN; éhgyomri plazma glükóz ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/L)
• a fogamzóképes korú nőknél a kezelés előtt 72 órán belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. Nem lehet terhes vagy szoptat.
• A férfiaknak és a nőknek meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásában.
• INR ≤ 2 Kizárási kritérium
• Korábbi kezelés kemoterápiával, biológiai terápiával vagy széleskörű sugárterápiával kevesebb mint 4 hétig, vagy korlátozott terepi sugárkezelés palliáció céljából < 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; fel kell gyógyulnia az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Ismert túlérzékenység a BKM120-zal vagy segédanyagaival vagy az irinotekánnal szemben
• Kezeletlen agyi metasztázisok. Áttétes központi idegrendszeri daganatban szenvedő betegek vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha a beteg a kezelés befejezése után több mint 4 hét, klinikailag stabil és nem kap kortikoszteroid kezelést.
• Ismert polimorfizmus UGTAIA-ban vagy Gilbert-szindrómában
• Akut vagy krónikus máj-, vese- vagy hasnyálmirigy-gyulladás
• Orvosilag dokumentált kórtörténet vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági gondolat a kórtörténetben; ≥ CTCAE 3. fokozatú szorongás; megfelel a PHQ-9 ≥ 10-es küszöbértéknek vagy a GAD-7 hangulati skálán a 15-ös küszöbértéknek, vagy az öngyilkossági gondolatok lehetőségével kapcsolatos 9-es kérdésre „1, 2 vagy 3” pozitív választ választ. a PHQ-9 (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% echocardiogram alapján; kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú korai kamrai összehúzódásokat; szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel; pacemakert igénylő vezetési rendellenesség; billentyűbetegség dokumentáltan károsodott szívműködéssel; tünetekkel járó pericarditis; QTc > 480 msec az EKG szűrésen (QTcF képlet használatával; angina pectoris, amely anginás gyógyszert igényel
• A kórelőzményben szereplő szívműködési zavarok, beleértve: akut miokardiális infarktus ≤ 6 hónapig, amelyet tartósan emelkedett szívenzim-szintek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során; dokumentált pangásos szívelégtelenség anamnézisében (NYHA III. vagy IV. osztály; dokumentált kardiomiopátia).
• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egyidejű egészségügyi állapotok
• A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása. Ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve a becsült tüdőtérfogat, a DLco, az O2 telítettség mérését nyugalomban, szobalevegőn, hogy kizárják a tüdőgyulladást vagy a tüdőinfiltrátumokat.
• A diabetes mellitus vagy a szteroidok által kiváltott diabetes mellitus klinikai megnyilvánulása
• A GI-funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a BKM120 felszívódását; hasmenés ≥ 2. fokozat
• Nagy műtét ≤ 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
• Előzetes kezelés P13K inhibitorral; bármely hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktor ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; kortikoszteroidok ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; kemoterápia vagy célzott rákellenes terápia ≤4 héttel (6 héttel a nitrozourea, az antitestek vagy a mitomicin-C esetében) a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt; kis molekulájú terápiás szerek (a monoklonális antitestek kivételével) ≤5 hatékony felezési idő a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
• Jelenleg olyan gyógyszert kap, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot vagy Torsades de Pointes-t válthat ki
• szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel végzett krónikus kezelés. Megjegyzés: Helyi alkalmazás (pl. kiütés), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcsepp vagy helyi injekció (pl. intraartikuláris) megengedett. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig stabil alacsony dózisú kortikoszteroid kezelésben részesülő, korábban agyi áttétekkel rendelkező betegek (pl. dexametazon 2 mg/nap, prednizolon 10 mg/nap) jogosultak a vizsgálatra.
• terápiás adag warfarin-nátrium vagy bármely más kumadin-származék antikoaguláns.
• minden olyan gyógyszer vagy anyag, amely specifikus CYP450 enzim(ek) inhibitora vagy induktora.
• bármely más vizsgálati ágens
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedtek. A gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik többek között az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng. A gyümölcsök közé tartoznak a CYP3A inhibitorok a sevillai narancs, a grapefruit, a pummelók vagy az egzotikus citrusfélék.
• Olyan betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ≤ 4 hétig széles területű sugárterápiát vagy palliáció céljából korlátozott terepi sugárkezelést kaptak ≤ ​​2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Terhes vagy szoptató nők; reproduktív potenciállal rendelkező felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
• A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek anamnézisében) vagy 6 hónapig spontán amenorrhoeájuk volt szérum FSH-szinttel > 40 mIU/ml és ösztradiol < 20 pg/ml, vagy legalább 6 héttel ezelőtt műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül). Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezelés alatt a kezelés leállítását követő 8 napig, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után további 12 hétig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőképpen definiálható: valódi absztinencia: Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Sterilizálás: legalább 6 hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
• Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek.
• Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának alkalmazása (a+b): Méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS) elhelyezése; A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal; Az orális fogamzásgátlás, az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek, mivel a BKM120 potenciálisan csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.
• A termékeny férfiaknak óvszert kell használniuk a kezelés alatt, a kezelés abbahagyása után 8 napig és további 12 hétig a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket.
• A humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa
• Más rosszindulatú daganat a kórtörténetében 3 éven belül, kivéve a gyógyított bazálissejtes bőrkarcinómát vagy az in situ kimetszett méhnyakrákot
• Korábbi irinotecan-kezelés, akiknél az irinotekán előrehaladása határozottan előrehaladott.