Een proef met irinotecan en BKM120 bij eerder behandelde gevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria

• Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd of inoperabel adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum met meetbare ziekte (patiënten die resistent of intolerant zijn geworden voor ten minste één regel chemotherapie komen in aanmerking)
• Patiënten die eerder met irinotecan zijn behandeld en bij wie duidelijke progressie op irinotecan is opgetreden, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen kandidaat zijn voor andere therapeutische behandelingsopties. Definitieve progressie wordt gedefinieerd als progressie van de ziekte terwijl u irinotecan gebruikt of binnen 4 weken na stopzetting van irinotecan.
• ≥ 18 jaar oud
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky > 60%)
• ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Serumbilirubine binnen normaal bereik (of < 1,5 x IULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x IULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• ASAT (SGOT) of ALAT (SGPT) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn)
• adequate nierfunctie zoals blijkt uit creatinine ≤ 1,5 x IULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm.
• serumcalcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen. Het gebruik van bifosfonaten voor de beheersing van kwaadaardige hypercalciëmie is niet toegestaan.
• Serummagnesium ≥ de institutionele ondergrens van normaal (ILLN) en kalium binnen de institutionele normaalgrenzen.
• serumlipase ≤ IULN; serumamylase ≤ IULN; nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Kan niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Mannen en vrouwen moeten ermee instemmen om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• INR ≤ 2 Uitsluitingscriteria
• Eerdere behandeling met chemotherapie, biologische therapie of wide-field radiotherapie < 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie < 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; moet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen of voor irinotecan
• Onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen deelnemen aan deze studie, als de patiënt > 4 weken na voltooiing van de therapie is, klinisch stabiel is en geen corticosteroïdtherapie krijgt
• Bekend polymorfisme bij UGTAIA of het syndroom van Gilbert
• Acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis
• Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten; ≥ CTCAE graad 3 angst; voldoet aan een afkapscore van ≥ 10 in de PHQ-9 of afkapwaarde van ≥ 15 op de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten bij de PHQ-9 (onafhankelijk van de totaalscore van de PHQ-9)
• Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder: Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald met een echocardiogram; ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties; supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie; geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is; klepziekte met gedocumenteerde gecompromitteerde hartfunctie; symptomatische pericarditis; QTc > 480 msec op screening-ECG (met QTcF-formule; angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is
• Voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder: acuut myocardinfarct ≤ 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie; geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV; document cardiomyopathie
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen
• Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten
• Klinische manifestatie van diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van BKM120 aanzienlijk kan veranderen; diarree ≥ graad 2
• Grote operatie ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorafgaande behandeling met een P13K-remmer; alle hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; corticosteroïden ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; therapieën met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤5 effectieve halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Krijgt momenteel medicatie die het potentieel heeft om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren
• chronische behandeling met steroïden of een ander immunosuppressivum. Let op: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking.
• therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel.
• alle medicijnen of stoffen die remmers of inductoren zijn van specifieke CYP450-enzymen.
• eventuele andere studieagenten
• Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaald fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten.
• Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven; volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of 6 maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml of u heeft minimaal 6 weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling gedurende 8 dagen na stopzetting van de behandeling en nog eens 12 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als: echte onthouding: periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Sterilisatie: u heeft minimaal 6 weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek geldt dat de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt moet zijn.
• Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b): plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicaal-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert.
• Vruchtbare mannen moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling, gedurende 8 dagen na het stoppen van de behandeling en gedurende nog eens 12 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel en mogen in deze periode geen kind verwekken.
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden cervicaal carcinoom in situ
• Eerdere behandeling met irinotecan die duidelijke progressie hebben op irinotecan.