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Sorafenib und TRC105 bei Leberzellkrebs

2. Januar 2019 aktualisiert von: Tim Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-I/II-Studie mit TRC105 in Kombination mit Sorafenib bei hepatozellulärem Karzinom (HCC)

Hintergrund:

Sorafenib ist ein Medikament, das zur Behandlung von Nieren- und Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom oder HCC) zugelassen wurde und nachweislich das Überleben von Patienten mit HCC verlängert. Es wirkt, indem es die Ausbreitung von Krebszellen verlangsamt, verhindert jedoch nicht vollständig, dass der Krebs erneut wächst. Forscher sind daran interessiert, Sorafenib mit dem experimentellen Medikament TRC105 zu kombinieren, das entwickelt wurde, um das Wachstum von Blutgefäßen zu blockieren, die zum Tumorwachstum führen, um festzustellen, ob diese Medikamentenkombination das Tumorwachstum stoppt und die Tumorgröße besser reduziert als Sorafenib allein.

Ziele:

Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Sorafenib und TRC105 zur Behandlung von hepatozellulärem Krebs, der auf andere Behandlungen nicht angesprochen hat.

Teilnahmeberechtigung:

Personen im Alter von mindestens 18 Jahren, bei denen Leberzellkrebs diagnostiziert wurde, die auf andere Behandlungen nicht angesprochen haben und die nicht als Kandidaten für eine Lebertransplantation angesehen werden. Patienten dürfen keine gerinnungshemmende Therapie erhalten, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Aspirin. Keine Vorgeschichte von Blutungsproblemen oder Magengeschwüren.

Design:

Die Teilnehmer werden mit einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung, Blut- und Urintests und Tumorbildgebungsstudien untersucht. Die Teilnehmer erhalten eine Tumorbiopsie oder stellen zuvor gesammeltes Tumorgewebe zur Untersuchung zur Verfügung. Bei Patienten mit Zirrhose in der Anamnese wird eine Untersuchung der Speiseröhre durchgeführt, um nach Problemen mit den Blutgefäßen zu suchen.

Die Teilnehmer erhalten zweimal täglich morgens und abends Sorafenib-Tabletten mit einem vollen Glas Wasser.

Die Teilnehmer erhalten TRC 105-Infusionen einmal alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus.

Bei jedem Besuch während des ersten Zyklus werden die Teilnehmer einer körperlichen Untersuchung und Blutuntersuchungen unterzogen. Die Teilnehmer werden weiterhin in jedem Zyklus Bluttests und einem Urintest unterzogen, um die Auswirkungen der Behandlung zu überwachen, einschließlich Tests der Nierenfunktion. Die Teilnehmer erhalten alle zwei Zyklen Bildgebungsstudien, um die Behandlungsergebnisse zu bewerten, und können auch Tumorproben für die Untersuchung bereitstellen.

Die Behandlung wird fortgesetzt, solange der Tumor nicht wächst und die Nebenwirkungen tolerierbar sind.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

  • Weltweit ist das hepatozelluläre Karzinom (HCC) die fünfthäufigste bösartige Erkrankung mit einer mittleren Überlebenszeit von 6-9 Monaten. Die Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) hat Sorafenib als Standardtherapie bei dieser Erkrankung etabliert und die Messlatte für zukünftige Studien zur systemischen Therapie gesetzt.
  • TRC105 ist ein chimärer anti-angiogener monoklonaler Antikörper, der den Differenzierungscluster 105 (CD105) bindet, einen Transmembranrezeptor, der selektiv von proliferierenden Endothelzellen exprimiert wird. TRC105 bindet an CD105-exprimierende Endothelzellen und vermittelt Wachstumshemmung, Apoptose und Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Ziele:

Primär:

  • Phase I: Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von TRC105 bei Gabe mit Sorafenib in Standarddosis bei HCC.
  • Phase II: Bestimmung der geschätzten Ansprechrate gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien für die Kombination von TRC105 mit Sorafenib bei HCC.

Teilnahmeberechtigung:

  • Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines HCC.
  • Childs-Pugh A oder B (7 Punkte) Zirrhose ist erlaubt.
  • Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die einer potenziell kurativen Resektion, Hochfrequenzablation oder Lebertransplantation nicht zugänglich ist.
  • In Phase I ist eine vorangegangene systemische Therapie erlaubt.
  • In Phase II ist eine vorherige systemische Therapie des HCC (einschließlich Sorafenib) erlaubt.
  • Keine Vorgeschichte von blutenden Varizen in den letzten 1 Jahr (außer bei nachfolgender Lebertransplantation).
  • Keine Antikoagulation (außer niedrig dosiertem Aspirin).

Design:

  • TRC105 wird alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus intravenös verabreicht. Sorafenib wird zweimal täglich oral selbst verabreicht.
  • Phase 1: Der erste Teil dieser Studie war eine Standard-3+3-Dosiseskalationsstudie der Phase I mit dem primären Ziel, die MTD für TRC105 festzulegen, wenn es in Kombination mit Sorafenib in Standarddosis verabreicht wird. Sorafenib wird oral in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich eingenommen. TRC105 wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Die Patienten werden alle 8 Wochen einem Restaging unterzogen, einschließlich Bildgebungsstudien, um das Ansprechen und den Fortschritt zu beurteilen. Die TRC105-Dosis wurde in Kohorten von 3 bis 6 Patienten alle zwei Wochen auf maximal 15 mg/kg gesteigert. Eine Intra-Patienten-Dosiseskalation war nicht erlaubt.
  • Phase II: TRC105 wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion in der empfohlenen Phase-II-Dosis verabreicht, 15 mg/kg TRC105 alle zwei Wochen in Kombination mit der in Phase I definierten Standarddosis Sorafenib. Die Stichprobengröße und die vorläufige Stoppregel werden unter Verwendung eines optimalen zweistufigen Simon-Designs bestimmt. In die erste Phase werden zunächst 6 auswertbare Patienten aufgenommen, und wenn 0 der 6 ein klinisches Ansprechen zeigen, werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn 1 oder mehr der ersten 6 Patienten ein klinisches Ansprechen zeigt, würde die Rückstellung fortgesetzt, bis insgesamt 23 Patienten aufgenommen wurden. Da es mehrere Wochen dauern kann, bis festgestellt wird, ob ein Patient ein Ansprechen erfahren hat, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Rückstellung erforderlich sein, um sicherzustellen, dass die Aufnahme in die zweite Stufe gerechtfertigt ist. Wenn es bei 23 Patienten 1 bis 2 klinische Reaktionen gibt, wäre dies eine uninteressant niedrige Reaktionsrate. Wenn es bei 23 Patienten (13,0 %) 3 oder mehr vollständige Antworten gab, wäre dies ausreichend interessant, um weitere Studien in späteren Studien zu rechtfertigen. Unter der Nullhypothese (5 % Rücklaufquote) liegt die Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Beendigung bei 73,5 %.

Kohorte: -0; Sorafenib (mg oral (PO) zweimal täglich): 400 bid; TRC105 (mg/kg intravenös (IV) wöchentlich): 1

Kohorte: 1; Sorafenib (mg p.o. zweimal täglich): 400 bid; TRC105 (mg/kg IV wöchentlich): 3

Kohorte: 2; Sorafenib (mg p.o. zweimal täglich): 400 bid; TRC105 (mg/kg IV wöchentlich): 6

Kohorte: 3; Sorafenib (mg p.o. zweimal täglich): 400 bid; TRC105 (mg/kg IV wöchentlich): 10

Kohorte: 4; Sorafenib (mg p.o. zweimal täglich): 400 bid; TRC105 (mg/kg IV wöchentlich): 15

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

27

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 95 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:
  • Die Patienten müssen vor der Teilnahme an dieser Studie eine histopathologische Bestätigung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) haben.

Oder

histopathologische Bestätigung des Karzinoms im Rahmen klinischer und radiologischer Merkmale, die zusammen mit der Pathologie stark auf die Diagnose eines HCC hinweisen.

  • Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die einer potenziell kurativen Resektion oder ablativen Techniken nicht zugänglich ist. Darüber hinaus darf die Krankheit nicht für eine transhepatische arterielle Chemoembolisation (TACE) zugänglich sein oder unter dieser fortgeschritten sein. Patienten dürfen nicht als potenzielle Kandidaten für eine Lebertransplantation angesehen werden. Diese Bestimmung wird nach hepatobiliärer chirurgischer Eingabe auf der multidisziplinären NCI-Konferenz vorgenommen.
  • Wenn eine Leberzirrhose vorliegt, muss der Patient eine Child-Pugh A-Klassifikation haben.
  • Bei Patienten mit Zirrhose muss innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt eine ösophagogastrische Endoskopie zur Beurteilung von Varizen durchgeführt worden sein. Wenn der Patient dies nicht getan hat, muss er bereit sein, sich diesem Verfahren vor Eintritt in die Studie zu unterziehen.
  • Alter größer oder gleich 18 Jahre
  • Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
    • Thrombozyten größer oder gleich 60.000/mcL ohne Transfusionsunterstützung innerhalb der letzten 30 Tage
    • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3 mg/dl.
    • Aspartat-Aminotransaminase (AST)/Alanin-Aminotransaminase (ALT) kleiner oder gleich dem 10-fachen der oberen Normgrenze
    • Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normalgrenzen ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
  • Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, einschließlich einer Operation, erholt haben. Die Toxizität sollte kleiner oder gleich Grad 1 sein oder auf den Ausgangswert zurückkehren.
  • Die Patienten dürfen in den letzten 5 Jahren keine anderen invasiven Malignome gehabt haben (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder nicht-invasivem Blasenkrebs).
  • Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

Zusätzliche Einschlusskriterien für PHASE I Anteil:

  • Patienten können nur eine messbare oder auswertbare Krankheit haben.
  • Vortherapie: Eine vorherige systemische Therapie mit Sorafenib ist erlaubt.

Zusätzliche Einschlusskriterien für PHASE II-Anteil:

  • Alle Patienten müssen eine messbare Krankheit haben.
  • Vortherapie: Eine vorherige systemische Therapie mit Sorafenib ist erlaubt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  • Patienten, die sich einer Chemotherapie (außer der Behandlung mit Sorafenib), einer Großfeld-Strahlentherapie oder einer größeren Operation unterzogen haben, müssen 4 Wochen warten, bevor sie an der Studie teilnehmen können.
  • Patienten dürfen in den letzten 4 Wochen keine Wirkstoffe erhalten, die nicht von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind.
  • Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
  • Proteinurie, nachgewiesen durch ein 24-Stunden-Protein von mindestens 2000 mg. Urinprotein wird anhand des Urinprotein-Kreatinin-Verhältnisses (UPC) untersucht. Bei einem UPC-Verhältnis von mehr als 1,0 muss ein Protein aus dem 24-Stunden-Urin entnommen werden, und der Wert sollte für die Patientenaufnahme weniger als 2000 mg betragen.
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bluthochdruck (systolischer Blutdruck (BD) über 140, diastolischer BD über 90), anhaltende oder aktive systemische Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/ soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Mit Ausnahme von niedrig dosiertem Aspirin ist keine Antikoagulationstherapie erlaubt.
  • Keine Blutungsdiathese.
  • Patienten mit Varizenblutungen in der Vorgeschichte im letzten Jahr sind ausgeschlossen (es sei denn, der Patient hatte anschließend eine Lebertransplantation). Personen mit Magenvarizen oder Varizen, die vom Endoskopiker als hohes Risiko eingestuft werden, sollten nach Anweisung des Gastroenterologen einer angemessenen medizinischen Therapie unterzogen werden.
  • Magengeschwüre oder Gastritis in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach TRC105-Verabreichung, es sei denn, der Patient hat eine angemessene Behandlung der Magengeschwüre erhalten und hat Nachweise für eine vollständige Heilung, dokumentiert durch Ösophagogastroduodenoskopie (EGD). Leichte Gastritis ist erlaubt.
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) größer als 500 ms
  • HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Sorafenib oder TRC105 von dieser Studie ausgeschlossen. HIV-positive Patienten, die keine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit, dass Sorafenib oder TRC105 ihren Zustand verschlechtern können, und der Wahrscheinlichkeit, dass die zugrunde liegende Erkrankung die Zuordnung von unerwünschten Ereignissen in Bezug auf Sorafenib oder TRC105 verschleiern könnte, ausgeschlossen.
  • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf menschliche oder Maus-Antikörperprodukte
  • Patienten mit familiären Blutgerinnungsstörungen in der Vorgeschichte
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (Osler-Weber-Rendu-Syndrom).
  • Schwangerschaft und Stillzeit sind Ausschlussfaktoren. Eingeschriebene Patientinnen müssen der Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, während der Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Ende der Behandlung zustimmen.
  • Patienten mit nicht geheilten Wunden für mehr als 30 Tage.

EINBEZIEHUNG VON FRAUEN UND MINDERHEITEN:

-Männer und Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Sorafenib & TRC105 in hepatozellulärer CA
CA (Krebs); 15 mg/kg TRC105 intravenös (IV) alle 2 Wochen und 400 mg Sorafenib oral (PO) zweimal täglich
Arzneimittel: TRC 105
15 mg/kg intravenös (IV) alle 2 Wochen
Arzneimittel: Sorafenib
400 mg zweimal täglich (bid) kontinuierlich in einem 28-Tage-Zyklus
Andere Namen:
  • Nexavar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase I: Maximal tolerierte Dosis (MTD) von TRC105 bei Verabreichung mit Sorafenib in Standarddosis bei hepatozellulärem Krebs (HCC)
Zeitfenster: Abgeschlossen in den ersten 28 Tagen der Behandlung (Zyklus 1)
MTD ist die höchste untersuchte Dosis, bei der die Inzidenz von DLT weniger als 33 % betrug. Die DLT-Kriterien umfassten behandlungsbedingte nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder hämatologische Toxizitäten Grad 4, die innerhalb der ersten 28 Tage der Behandlung auftraten. Elektrolyttoxizitäten von Grad 3, die innerhalb von 24 Stunden auf Grad 1 oder weniger korrigiert werden müssen, gelten als dosislimitierend (Proteinurie > 3,5 g/24 Stunden wird als DLT definiert). Eine arzneimittelbedingte hämatologische Toxizität Grad 4 gilt als dosislimitierend. Eine Toxizität, die eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung der Behandlung um mehr als 7 Tage erfordert, gilt als dosislimitierend. Andere Toxizitäten von Grad 3 oder höher im Zusammenhang mit TRC105 gelten als dosislimitierend.
Abgeschlossen in den ersten 28 Tagen der Behandlung (Zyklus 1)
Phase II: Zeit bis zur Progression (TTP) für die Kombination von TR105 mit Sorafenib bei Leberzellkrebs (HCC)
Zeitfenster: 2 Jahre
TTP ist die Zeit zwischen dem ersten Behandlungstag bis zum Tag der Krankheitsprogression. Progressive Erkrankung wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) gemessen und ist definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn das ist das kleinste in der Studie). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtansprechrate (ORR) gemäß den Kriterien der Standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Zeitfenster: 2 Jahre
Das Gesamtansprechen (vollständiges Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR) wurde anhand der Kriterien der Standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) für Zielläsionen und mittels Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt. CR ist das Verschwinden aller Zielläsionen. PR ist eine mindestens 30%ige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen.
2 Jahre
Gesamtansprechrate (ORR) gemäß den Kriterien der European Association for the Study of the Liver (EASL)-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Zeitfenster: 2 Jahre
Das Gesamtansprechen (Complete Response (CR) + Partial Response (PR)) wurde anhand der von der European Association for the Study of the Liver (EASL) modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien für Zielläsionen beurteilt und mittels Magnetresonanztomographie beurteilt (MRT). CR ist das Verschwinden aller Zielläsionen. PR ist eine mindestens 30%ige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen.
2 Jahre
Patienten, die Antidrug-Antikörper entwickelt haben
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, 28 Tage nach Studienende (bis 2 Jahre)
Patienten, die Anti-Drug-Antikörper entwickeln, werden anhand der Bildung humaner anti-chimärer Antikörper (HACA) gemessen (z. Immunogenität von TRC105).
Zyklus 1 Tag 1, 28 Tage nach Studienende (bis 2 Jahre)
Immunogenität von TRC105, gemessen durch die Bildung von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA).
Zeitfenster: Baseline und dann 28 Tage nach Ende der Studienbehandlung, ungefähr zwei Jahre
Zur Beurteilung der Immunogenität wird eine 5-ml-Blutprobe entnommen. Die Immunogenität wird durch den Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen und in Titern ausgedrückt. Je höher der Titer, desto höher die Bildung von HAMA-Antikörpern im Blut. Eine höhere HAMA-Konzentration (höheres Titerergebnis) ist ein negativer Befund. Ein höherer Wert bedeutet, dass die Arzneimittelausscheidung schneller erfolgt und das TRC 105 dann weniger wirksam ist. Untere Stufe ist 0-2 Titer. Jeder Wert über 2 Titer wäre ein positives HAMA-Ergebnis. Die Messung von HAMA (humaner Anti-Maus-Antikörper) 28 Tage nach der Behandlung gibt Auskunft über die Eliminationsrate und Wirksamkeit des Arzneimittels. Patienten mit einem Titer von 0 bis < 2,0. eliminiert den TRC 105 langsamer und das Medikament kann wirksamer sein als bei Patienten mit einem niedrigen (>2,0 Titer) oder hoher HAMA-Spiegel. Höhere HAMA-Spiegel spiegeln die schnellere Ausscheidung von TRC 105 aus dem Körper wider und das Medikament ist möglicherweise nicht so wirksam wie negative HAMA-Titer.
Baseline und dann 28 Tage nach Ende der Studienbehandlung, ungefähr zwei Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nach Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE)v4.0
Zeitfenster: 4 Jahre und 10,5 Monate
Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bewertet nach den Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v4.0). Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis oder eine vermutete Nebenwirkung, die zum Tod, einer lebensbedrohlichen Nebenwirkung von Arzneimitteln, einem Krankenhausaufenthalt, einer Störung der Fähigkeit, normale Lebensfunktionen auszuführen, einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler oder wichtigen medizinischen Ereignissen führt, die den Patienten gefährden oder und kann einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben genannten Ergebnisse zu verhindern.
4 Jahre und 10,5 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzender Toxizität (DLT)
Zeitfenster: Die ersten 28 Behandlungstage (Zyklus 1)
DLT wurde anhand der Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) v4.0 bewertet. Die DLT-Kriterien umfassten behandlungsbedingte nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder hämatologische Toxizitäten Grad 4, die innerhalb der ersten 28 Tage der Behandlung auftraten. Elektrolyttoxizitäten von Grad 3, die innerhalb von 24 Stunden auf Grad 1 oder weniger korrigiert werden müssen, gelten als dosislimitierend (Proteinurie > 3,5 g/24 Stunden wird als DLT definiert). Eine arzneimittelbedingte hämatologische Toxizität Grad 4 gilt als dosislimitierend. Eine Toxizität, die eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung der Behandlung um mehr als 7 Tage erfordert, gilt als dosislimitierend. Andere Toxizitäten von Grad 3 oder höher im Zusammenhang mit TRC105 gelten als dosislimitierend.
Die ersten 28 Behandlungstage (Zyklus 1)
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen
Zeitfenster: 4 Jahre und 10,5 Monate
Hier ist die Anzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, kategorisiert nach unerwünschten Ereignissen jeden Grades, Grad 3, Grad 4 und Grad 5. Nebenwirkungen wurden anhand der Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) v4.0 bewertet. Grad 1 ist mild; asymptomatische oder milde Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Eingriff nicht angezeigt. Grad 2 ist moderat; minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt; Einschränkung altersgerechter instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) (z. Essen zubereiten, Lebensmittel oder Kleidung einkaufen). Grad 3 ist schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge ADL (z.B. Baden, An- und Ausziehen). Grad 4 bedeutet lebensbedrohliche Folgen; dringender Eingriff angezeigt. Grad 5 ist Tod im Zusammenhang mit einem unerwünschten Ereignis.
4 Jahre und 10,5 Monate
Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: bis zu 6 Monaten
Das PFS wurde vom Beginn der Studie bis zum Datum der Progression, des Todes oder eines Ereignisses berechnet, das den Patienten für die weitere Nachsorge (Leberfunktionsstörung) oder das Ende der Studie unauswertbar machen würde. Wahrscheinlichkeiten wurden nach der Kaplan-Meier-Methode ermittelt. Progressive Erkrankung wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) gemessen und ist definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn das ist das kleinste in der Studie). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
bis zu 6 Monaten
Prozentsatz der Teilnehmer mit progressionsfreiem Überleben (PFS) nach 3 und 6 Monaten
Zeitfenster: 3 und 6 Monate
Prozentsatz der Teilnehmer, die nach 3 und 6 Monaten progressionsfrei waren. Progressive Erkrankung wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) gemessen und ist definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn das ist das kleinste in der Studie). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
3 und 6 Monate
Medianes Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Das OS wurde vom Studienbeginn bis zum Todesdatum oder dem Datum, an dem der Patient zuletzt bekanntermaßen am Leben war, berechnet. Wahrscheinlichkeiten wurden nach der Kaplan-Meier-Methode ermittelt.
bis zu 2 Jahre
Prozentsatz der Teilnehmer mit Gesamtüberleben (OS) nach 6 und 12 Monaten
Zeitfenster: 6 und 12 Monate
Prozentsatz der Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie nach 6 und 12 Monaten zuletzt am Leben waren.
6 und 12 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit stabiler Erkrankung, partiellem Ansprechen und progressiver Erkrankung in Phase I und Phase II der klinischen Studie
Zeitfenster: Alle 8 Wochen, bis zu 180 Tage
Das Ansprechen wird gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) definiert. Partial Response (PR) ist eine mindestens 30 %ige Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Summe der Durchmesser der Baseline als Referenz genommen wird. Um eine bestätigte PR zu erhalten, müssen Änderungen der Tumormessungen durch wiederholte Untersuchungen bestätigt werden, die mindestens 4 Wochen nach erstmaligem Erfüllen der Ansprechkriterien durchgeführt werden sollten. Eine stabile Krankheit ist weder eine ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für eine progressive Krankheit (PD) zu qualifizieren, wobei die kleinste Summe von Durchmessern in der Studie als Referenz genommen wird. PD ist definiert als mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Studie als Referenz genommen wird. Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen wird ebenfalls als Progression angesehen).
Alle 8 Wochen, bis zu 180 Tage
Bereich unter der Plasmakonzentration
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15, Zyklus 2 Tag 1, Zyklus 2 Tag 15 und vor Beginn der TRC105-Infusion
Die mittleren Spitzen-TRC105-Serum-Talkonzentrationen wurden über die Zeit nach Dosisniveau aufgetragen, um die Akkumulation zu beurteilen. (z.B. Medikamentenabsorption). Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) beträgt 200 ng/mL.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15, Zyklus 2 Tag 1, Zyklus 2 Tag 15 und vor Beginn der TRC105-Infusion
Veränderungen der Biomarker Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Placenta Growth Factor (PIGF)
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15, Zyklus 2 Tag 1 oder Studienende, durchschnittlich 12 Wochen
Plasma-Biomarker-Tests wurden für VEGF und PLGF unter Verwendung von Testplatten von Meso-Scale Discovery gemäß dem Produkthandbuch durchgeführt. Die Konzentrationen der Zytokine wurden mit rekombinanten Standards bestimmt. Veränderungen der Biomarker wurden durch einen Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test bestimmt.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15, Zyklus 2 Tag 1 oder Studienende, durchschnittlich 12 Wochen
Veränderungen im Biomarker Differenzierungscluster 105 (CD105)
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15, Zyklus 2 Tag 1 oder Studienende (eos), durchschnittlich 12 Wochen
Blutproben wurden gesammelt und durch den enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA) analysiert. Serumproben wurden mit einem validierten ELISA mit einer unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 200 ng/ml gemessen. Lösliches Endoglin wurde nur in Patientenproben ohne nachweisbare TRC105-Konzentrationen bestimmt.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15, Zyklus 2 Tag 1 oder Studienende (eos), durchschnittlich 12 Wochen
Prozentuale Signaländerung in Reaktion auf Magnetresonanztomographie (MRT)
Zeitfenster: Baseline und Zyklus 1 Tag 2 und Zyklus 2 Tag 1, durchschnittlich 12 Wochen
Die Durchblutung von Tumoren wurde bewertet und eine Analyse der normalisierten Signalintensität in unverstärkten und verstärkten MRIs zu jedem Zeitpunkt mit Berechnung des gemessenen Prozentsatzes der Signaländerung, um die Tumorvaskularität widerzuspiegeln. Signaländerung und Signalintensität sind definiert als die anfängliche Fläche unter der Gd-Kurve, gemessen über 60 Sekunden (IAUC60) und die Transportkonstante (Ktrans) und die Differenz dieser Werte relativ zur Grundlinie.
Baseline und Zyklus 1 Tag 2 und Zyklus 2 Tag 1, durchschnittlich 12 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. Februar 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

9. Juni 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Februar 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Februar 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

1. März 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. Januar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Januar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 110102
  • 11-C-0102

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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