Pharmakokinetik von Voriconazol bei übergewichtigen Probanden

Die Prävalenz von Adipositas hat in den letzten zwei Jahrzehnten enorm zugenommen. Schätzungsweise 1 von 5 Personen in den Vereinigten Staaten wird als fettleibig eingestuft. Unterrepräsentanz adipöser Patienten in pharmakokinetischen Studien schränkt die Verallgemeinerbarkeit von Medikamentendosierungsempfehlungen in dieser aufstrebenden Population stark ein. Derzeit gibt es in der Literatur keine veröffentlichten pharmakokinetischen Studien zur Voriconazol-Dosierung bei Patienten mit Adipositas. Insbesondere sind die pharmakokinetischen Daten von Voriconazol von Probanden mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 35 kg/m2 (Fettleibigkeit der Klassen II und III) begrenzt.

Voriconazol ist sowohl als intravenöse als auch als orale Darreichungsform erhältlich. Anekdotische Erfahrungen deuten darauf hin, dass die Anwendung von oralem Voriconazol signifikant häufiger ist als die intravenöse Therapie. Das derzeit empfohlene orale Dosierungsschema für Voriconazol umfasst die Anwendung von 200 mg alle 12 Stunden für Patienten, die über 40 kg wiegen. In Situationen, in denen kein ausreichendes klinisches Ansprechen festgestellt wird, kann die Dosis auf 300 mg oral alle 12 Stunden erhöht werden. Eine gewichtsbasierte Dosierungsstrategie wird auch bei Patienten mit schwerwiegenderen Infektionen (3-6 mg/kg i.v. alle 12 Stunden) wie invasiver Aspergillose angewendet. Voriconazol weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf, daher kann eine Dosierung basierend auf dem Gesamtkörpergewicht zu einer nicht dosisproportionalen Exposition führen. Beispielsweise führt eine 1,5-fache Dosissteigerung von Voriconazol von 200 mg auf 300 mg alle 12 Stunden zu einer 2,5-fachen Erhöhung der Exposition. Der am besten geeignete Körpergrößendeskriptor ist unbekannt (d. h. ideales Körpergewicht, fettfreies Gewicht, mageres Körpergewicht usw.) für die meisten antimikrobiellen Mittel, einschließlich Voriconazol. Folglich ist die Angemessenheit einer gewichtsbasierten Voriconazol-Dosierungsauswahl bei adipösen Patienten nicht bekannt. Intuitiv könnte eine gewichtsbasierte Dosierung (bezogen auf das Gesamtkörpergewicht) bei dieser Patientengruppe zu einer höheren Exposition als erwartet führen (nichtlineare Pharmakokinetik) und zu potenziellen unerwünschten Ereignissen führen. Die therapeutische Arzneimittelüberwachung wird zunehmend als System zur Verbesserung der Dosierung von Voriconazol befürwortet. Ein Assay zur Messung von Voriconazol-Konzentrationen in der Klinik ist jedoch nicht routinemäßig verfügbar. Daher schlägt die aktuelle Pilotstudie vor, das pharmakokinetische Profil von Voriconazol bei übergewichtigen Probanden unter Verwendung von zwei festen Dosierungsschemata zu charakterisieren.