HSV-tk + Valaciclovir-Therapie in Kombination mit Brachytherapie bei rezidivierendem Prostatakrebs

Dieser Prüfantrag für ein neues Medikament beschreibt eine geplante Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der AdV-tk-Gentherapie in Kombination mit einer Standard-Brachytherapie bei Patienten mit lokal rezidivierendem Prostatakrebs, nachdem die Bestrahlung als Primärbehandlung mit oder ohne Minimaltherapie fehlgeschlagen ist Metastasierung. Diese Patienten haben keine Standardbehandlung, die nachweislich ein hohes Maß an Wirksamkeit bei der Beseitigung des Tumors mit einem angemessenen Maß an Sicherheit hat. Daher erscheinen die potenziellen Risiken, die mit der Anwendung der Gentherapie in dieser Gruppe verbunden sind, vernünftig. Diese Anmeldung betrifft die Verwendung eines replikationsdefekten Adenovirusvektors (ADV/RSV-tk), der das HSV-tk-Gen als biologischen Vektor für die Gentherapie liefert.

Die direkte Einführung von therapeutischen Genen in maligne Zellen in vivo kann eine wirksame Behandlung von soliden Tumoren wie Prostatakrebs bereitstellen. Das Herpes-simplex-Virus-Thymidinkinase (HSV-tk)-Gen kodiert für ein Enzym, das das Nukleosid-Analogon Ganciclovir (GCV) zu einem Zwischenprodukt phosphoryliert, das in neu synthetisierte DNA eingebaut wird und die weitere Replikation beendet, was zum Zelltod führt. Da normale Säugerzellen dieses Enzym nicht besitzen, hängt die Zytotoxizität von der erfolgreichen Einführung und Expression des HSV-tk-Gens, der Phosphorylierung von Ganciclovir und der DNA-Synthese ab. Sich nicht teilende Zellen können HSV-tk exprimieren und Ganciclovir phosphorylieren, werden aber nicht geschädigt, da sie keine DNA synthetisieren. Dieser Ansatz ist besonders geeignet für die Behandlung von Tumoren, bei denen sich schnell teilende Tumorzellen benachbart zu Geweben sind, die größtenteils aus nicht-proliferierenden Zellen bestehen. Unter Verwendung von Menschen- und Tiermodellen für Prostatakrebs haben wir gezeigt, dass der Adenovirus-vermittelte Transfer des HSV-tk-Gens in vitro zu einer Empfindlichkeit gegenüber Ganciclovir und in vivo zu einer Wachstumsunterdrückung von Maus-Prostatakrebs führte.