Терапия HSV-tk + валацикловир в сочетании с брахитерапией рецидивирующего рака предстательной железы

В этой экспериментальной заявке на новый лекарственный препарат описывается предлагаемое исследование фазы I/II, предназначенное для оценки безопасности и эффективности генной терапии AdV-tk в сочетании со стандартной брахитерапией для пациентов с местно-рецидивным раком предстательной железы после неудачного лечения лучевой терапией в качестве основного лечения с минимальными затратами или без них. метастазы. Эти пациенты не получают какого-либо стандартного лечения, которое, как было показано, имеет высокую степень эффективности в эрадикации опухоли с разумной степенью безопасности. Таким образом, потенциальные риски, связанные с использованием генной терапии в этой группе, представляются разумными. Это приложение предназначено для использования дефектного по репликации аденовирусного вектора (ADV/RSV-tk), доставляющего ген HSV-tk, в качестве биологического вектора для генной терапии.

Прямое введение терапевтических генов в злокачественные клетки in vivo может обеспечить эффективное лечение солидных опухолей, таких как рак предстательной железы. Ген тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-tk) кодирует фермент, который фосфорилирует аналог нуклеозида ганцикловир (GCV) в промежуточное соединение, которое включается во вновь синтезированную ДНК и прекращает дальнейшую репликацию, что приводит к гибели клеток. Поскольку нормальные клетки млекопитающих не обладают этим ферментом, цитотоксичность зависит от успешного введения и экспрессии гена HSV-tk, фосфорилирования ганцикловира и синтеза ДНК. Неделящиеся клетки могут экспрессировать HSV-tk и фосфорилировать ганцикловир, но не повреждаются, поскольку не синтезируют ДНК. Этот подход особенно подходит для лечения опухолей, где быстро делящиеся опухолевые клетки соседствуют с тканями, состоящими в основном из непролиферирующих клеток. Используя человеческие и животные модели рака предстательной железы, мы продемонстрировали, что опосредованный аденовирусом перенос гена HSV-tk приводит к чувствительности к ганцикловиру in vitro и подавлению роста рака предстательной железы у мышей in vivo.