Terapia HSV-tk + Valaciclovir in combinazione con brachiterapia per carcinoma prostatico ricorrente

Questa nuova domanda sperimentale di farmaco descrive una proposta di studio di fase I/II progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica AdV-tk in combinazione con la brachiterapia standard per i pazienti con carcinoma prostatico localmente ricorrente dopo aver fallito la radioterapia come trattamento primario con o senza minima metastasi. Questi pazienti non dispongono di alcun trattamento standard che abbia dimostrato di avere un alto grado di efficacia nell'eradicare il tumore con un ragionevole grado di sicurezza. Pertanto, i potenziali rischi associati all'uso della terapia genica in questo gruppo sembrerebbero ragionevoli. Questa domanda riguarda l'uso di un vettore adenovirus difettoso di replicazione (ADV/RSV-tk) che fornisce il gene HSV-tk come vettore biologico per la terapia genica.

L'introduzione diretta di geni terapeutici in cellule maligne in vivo può fornire un trattamento efficace di tumori solidi come il cancro alla prostata. Il gene della timidina chinasi (HSV-tk) del virus dell'herpes simplex codifica per un enzima che fosforila l'analogo nucleosidico ganciclovir (GCV) in un intermedio che viene incorporato nel DNA appena sintetizzato e termina l'ulteriore replicazione, portando alla morte cellulare. Poiché le normali cellule di mammifero non possiedono questo enzima, la citotossicità dipende dal successo dell'introduzione e dell'espressione del gene HSV-tk, dalla fosforilazione del ganciclovir e dalla sintesi del DNA. Le cellule non in divisione possono esprimere HSV-tk e fosforilare ganciclovir ma non sono danneggiate poiché non sintetizzano il DNA. Questo approccio è particolarmente adatto per il trattamento di tumori in cui le cellule tumorali in rapida divisione sono adiacenti a tessuti costituiti in gran parte da cellule non proliferanti. Utilizzando modelli umani e animali per il cancro alla prostata abbiamo dimostrato che il trasferimento mediato da adenovirus del gene HSV-tk ha portato alla sensibilità al ganciclovir in vitro e alla soppressione della crescita del cancro alla prostata del topo in vivo.