HSV-tk + Valaciclovir-therapie in combinatie met brachytherapie voor recidiverende prostaatkanker

Deze onderzoeksaanvraag voor een nieuw geneesmiddel beschrijft een voorgestelde fase I/II-studie die is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van AdV-tk-gentherapie in combinatie met standaard brachytherapie te beoordelen voor patiënten met lokaal recidiverende prostaatkanker na mislukte bestraling als primaire behandeling met of zonder minimale metastase. Deze patiënten hebben geen standaardbehandeling waarvan is aangetoond dat deze een hoge mate van werkzaamheid heeft bij het uitroeien van de tumor met een redelijke mate van veiligheid. De potentiële risico's verbonden aan het gebruik van gentherapie in deze groep lijken dus redelijk. Deze aanvraag is voor het gebruik van een replicatie-defectieve adenovirusvector (ADV/RSV-tk) die het HSV-tk-gen levert als een biologische vector voor gentherapie.

Directe introductie van therapeutische genen in kwaadaardige cellen in vivo kan een effectieve behandeling van solide tumoren zoals prostaatkanker opleveren. Het thymidinekinase (HSV-tk)-gen van het herpes simplex-virus codeert voor een enzym dat de nucleoside-analoog ganciclovir (GCV) fosforyleert tot een tussenproduct dat wordt opgenomen in nieuw gesynthetiseerd DNA en verdere replicatie beëindigt, wat leidt tot celdood. Aangezien normale zoogdiercellen dit enzym niet bezitten, hangt de cytotoxiciteit af van de succesvolle introductie en expressie van het HSV-tk-gen, fosforylering van ganciclovir en synthese van DNA. Niet-delende cellen kunnen HSV-tk tot expressie brengen en ganciclovir fosforyleren, maar worden niet geschaad omdat ze geen DNA synthetiseren. Deze benadering is vooral geschikt voor de behandeling van tumoren waarbij zich snel delende tumorcellen grenzen aan weefsels die grotendeels uit niet-prolifererende cellen bestaan. Met behulp van menselijke en dierlijke modellen voor prostaatkanker hebben we aangetoond dat adenovirus-gemedieerde overdracht van het HSV-tk-gen resulteerde in gevoeligheid voor ganciclovir in vitro en groeionderdrukking van prostaatkanker bij muizen in vivo.