Eine Phase-1-Studie mit Oprozomib zur Bewertung der Lebensmittelwirkung, der Arzneimittelwechselwirkung mit Midazolam sowie der Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen Malignoms.
2. Rückfall nach Standardtherapie für ihre bösartige Erkrankung oder, wenn keine Standardtherapie definiert ist, Rückfall nach Prüftherapie und vom behandelnden Arzt als geeigneter Kandidat für eine klinische Phase-1-Studie angesehen
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
4. Angemessene Leberfunktion, mit Bilirubin ≤ 1,5-mal der oberen Normgrenze (ULN) ohne Gilbert-Krankheit oder Hämolyse und Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-mal ULN.
5. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3. Das Screening von ANC muss mindestens 1 Woche lang unabhängig von der Unterstützung durch myeloische Wachstumsfaktoren oder 2 Wochen lang von pegylierten Wachstumsfaktoren sein.
6. Hämoglobin > 7 g/dl. Die Patienten können gemäß den institutionellen Richtlinien bis zu 1 Woche vor dem Screening Erythrozytentransfusionen (RBC) oder Erythropoietin oder Darbepoetin erhalten.
7. Thrombozytenzahl > 30.000 mm3. Die Patienten haben mindestens 1 Woche vor dem Screening keine Thrombozytentransfusionen erhalten.
8. Wenn die Harnsäure erhöht ist, muss sie auf weniger als die ULN gesenkt werden.
9. Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140 – Alter) × Masse (kg) / (72 × Serum-Kreatinin mg/dL)]. Ergebnis mit 0,85 multiplizieren, falls weiblich.

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Genesung (d. h. Toxizität ≤ Grad 1 oder Ausgangszustand des Patienten) von den reversiblen nichthämatologischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
2. Systemische Chemotherapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika, einschließlich Steroidtherapie zur Behandlung der zugrunde liegenden Malignität, innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Oprozomib-Dosis; bei einer Antikörpertherapie müssen vor der ersten Oprozomib-Dosis mindestens 3 Halbwertszeiten vergehen.
3. Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Oprozomib-Dosis. Radioimmuntherapie innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Oprozomib-Dosis.
4. Autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 8 Wochen und allogene SCT innerhalb von 16 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit vorheriger allogener SZT dürfen keine Hinweise auf eine mittelschwere bis schwere Graft-versus-Host-Erkrankung (wie in Filipovich 2005 definiert) aufweisen.
5. Ungelöste Toxizität (NCI-CTCAE Version 4.03) ≥ Grad 2 von einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie.
6. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Oprozomib-Dosis.
7. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III bis IV)
8. Symptomatische Herzischämie.
9. Überleitungsanomalien, die durch herkömmliche Eingriffe nicht kontrolliert werden können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltendes oder permanentes Vorhofflimmern.
10. Vorgeschichte von Kammerflimmern oder ventrikulärer Tachykardie.
11. Geschichte der Torsade de Pointe.
12. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
13. Abnormale Messungen im 12-Kanal-EKG.
14. Unkontrollierter Diabetes mellitus oder Bluthochdruck
15. Dysphagie oder Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
16. Insuffizienz der exokrinen Bauchspeicheldrüse, Steatorrhoe oder andere Störungen des Verdauungssystems, die die Resorption beeinträchtigen.
17. Resektion eines Teils des Magens oder Darms, mit Ausnahme der Appendektomie.
18. Geschichte der Adipositaschirurgie, außer in Fällen, in denen kein Darm reseziert wurde und alle Geräte entfernt wurden.
19. Aktive Infektion, die systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, es sei denn, Kulturen oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) waren 14 Tage lang negativ.
20. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Verdacht auf eine Hepatitis-C-Infektion.
21. Primäre Malignität des zentralen Nervensystems.
22. Der Patient hat symptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen müssen nach einer Operation oder Bestrahlung für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Therapie einen stabilen neurologischen Status haben UND keine neurologische Dysfunktion aufweisen, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
23. Signifikante periphere Neuropathie (Grad 2 mit Schmerzen oder ≥ Grad 3).
24. Systemische Behandlung mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins ([P-gp]; d. h. Itraconazol, Ketoconazol) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Oprozomib.
25. Die Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme keine starken CYP3A4-Hemmer (d. h. Ketoconazol) oder innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keine starken CYP3A4-Induktoren (d. h. Rifampin) angewendet haben.