Un estudio de fase 1 de oprozomib para evaluar el efecto de los alimentos, la interacción farmacológica con midazolam y la seguridad y tolerabilidad en pacientes con neoplasias malignas avanzadas

Criterios clave de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de una neoplasia maligna avanzada.
2. Recaído después de la terapia estándar para su malignidad, o si no se define una terapia estándar, recaído después de la terapia de investigación y considerado por el médico tratante como un candidato apropiado para un estudio clínico de Fase 1
3. Estado de desempeño de 0-2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
4. Función hepática adecuada, con bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) en ausencia de enfermedad de Gilbert o hemólisis, y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el LSN.
5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3. La detección del ANC debe ser independiente del apoyo del factor de crecimiento mieloide durante al menos 1 semana o de los factores de crecimiento pegilados durante 2 semanas.
6. Hemoglobina > 7g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos (RBC) o eritropoyetina o darbepoetina de acuerdo con las pautas institucionales hasta 1 semana antes de la selección.
7. Recuento de plaquetas > 30.000 mm3. Los pacientes no habrán recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 1 semana antes de la selección.
8. El ácido úrico, si está elevado, debe reducirse a menos del ULN.
9. Aclaramiento de creatinina calculado o medido (CrCl) ≥ 30 mL/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault [(140 - edad) × masa (kg) / (72 × creatinina sérica mg/dL)]. Multiplique el resultado por 0,85 si es mujer.

Criterios clave de exclusión:

1. Recuperado (es decir, ≤ toxicidad de grado 1 o el estado inicial del paciente) de los efectos no hematológicos reversibles de la terapia anticancerígena anterior, excluyendo la alopecia.
2. Quimioterapia sistémica con tratamientos contra el cáncer aprobados o en fase de investigación, incluida la terapia con esteroides destinada a tratar la neoplasia maligna subyacente, dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de oprozomib; para la terapia con anticuerpos, debe transcurrir un mínimo de 3 semividas antes de la primera dosis de oprozomib.
3. Radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de oprozomib. Radioinmunoterapia dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de oprozomib.
4. Trasplante autólogo de células madre (ASCT) dentro de las 8 semanas y SCT alogénico dentro de las 16 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con SCT alogénico previo no deben tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped de moderada a grave (como se define en Filipovich 2005).
5. Toxicidad no resuelta (NCI-CTCAE versión 4.03) ≥ Grado 2 de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia.
6. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de oprozomib.
7. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III a IV de la New York Heart Association)
8. Isquemia cardíaca sintomática.
9. Alteraciones de la conducción no controladas por una intervención convencional, incluidas, entre otras, la fibrilación auricular persistente o permanente.
10. Antecedentes de fibrilación ventricular o taquicardia ventricular.
11. Historia de la torsade de pointe.
12. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
13. Mediciones anormales en el ECG de 12 derivaciones.
14. Diabetes mellitus o hipertensión no controlada
15. Disfagia o incapacidad para tragar comprimidos.
16. Insuficiencia del páncreas exocrino, esteatorrea u otros trastornos del sistema digestivo que dificultan la absorción.
17. Resección de cualquier porción del estómago o los intestinos, con excepción de la apendicectomía.
18. Antecedentes de cirugía bariátrica, excepto en los casos en los que no se resecó el intestino y se retiraron todos los dispositivos.
19. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, a menos que los cultivos o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) hayan sido negativos durante 14 días.
20. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido, antígeno de superficie de hepatitis B positivo o sospecha de infección por hepatitis C.
21. Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
22. El paciente tiene metástasis cerebral sintomática. Los pacientes con metástasis cerebrales deben tener un estado neurológico estable después de la cirugía o la radiación durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva, Y no tener disfunción neurológica que pudiera confundir la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
23. Neuropatía periférica significativa (Grado 2 con dolor o ≥ Grado 3).
24. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes de la glicoproteína P ([P-gp]; es decir, itraconazol, ketoconazol) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de oprozomib.
25. Los pacientes no deben haber usado ningún inhibidor potente de CYP3A4 (es decir, ketoconazol) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, ni ningún inductor potente de CYP3A4 (es decir, rifampicina) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.