Um estudo de fase 1 de oprozomibe para avaliar o efeito alimentar, a interação medicamentosa com midazolam e a segurança e tolerabilidade em pacientes com neoplasias avançadas

Principais Critérios de Inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de malignidade avançada.
2. Recaída após a terapia padrão para sua malignidade, ou se nenhuma terapia padrão for definida, recidiva após a terapia experimental e considerada pelo médico assistente como um candidato adequado para um estudo clínico de Fase 1
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
4. Função hepática adequada, com bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) na ausência de doença de Gilbert ou hemólise, e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes LSN.
5. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3. O rastreamento de CAN deve ser independente do suporte do fator de crescimento mielóide por pelo menos 1 semana, ou fatores de crescimento peguilados por 2 semanas.
6. Hemoglobina > 7g/dL. Os pacientes podem receber transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) ou eritropoetina ou darbepoetina de acordo com as diretrizes institucionais até 1 semana antes da triagem.
7. Contagem de plaquetas > 30.000 mm3. Os pacientes não terão recebido transfusões de plaquetas por pelo menos 1 semana antes da triagem.
8. O ácido úrico, se elevado, deve ser reduzido para menos do que o LSN.
9. Clearance de creatinina calculado ou medido (CrCl) ≥ 30 mL/min calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault [(140 - idade) × massa (kg) / (72 × creatinina sérica mg/dL)]. Multiplique o resultado por 0,85 se for do sexo feminino.

Principais Critérios de Exclusão:

1. Recuperado (isto é, toxicidade ≤ Grau 1 ou estado basal do paciente) dos efeitos não hematológicos reversíveis da terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia.
2. Quimioterapia sistêmica com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação, incluindo terapia com esteróides destinada a tratar malignidade subjacente, dentro de 3 semanas antes da primeira dose de oprozomibe; para a terapia de anticorpos, um mínimo de 3 meias-vidas deve decorrer antes da primeira dose de oprozomibe.
3. Radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose de oprozomibe. Radioimunoterapia dentro de 8 semanas antes da primeira dose de oprozomibe.
4. Transplante autólogo de células-tronco (ASCT) dentro de 8 semanas e SCT alogênico dentro de 16 semanas antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com SCT alogênico prévio não devem ter evidência de doença enxerto contra hospedeiro moderada a grave (conforme definido em Filipovich 2005).
5. Toxicidade não resolvida (NCI-CTCAE versão 4.03) ≥ Grau 2 de terapia antineoplásica anterior, exceto alopecia.
6. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose de oprozomibe.
7. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III a IV da New York Heart Association)
8. Isquemia cardíaca sintomática.
9. Anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional, incluindo, entre outros, fibrilação atrial persistente ou permanente.
10. História de fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular.
11. História da torsade de pointe.
12. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose.
13. Medições anormais no ECG de 12 derivações.
14. Diabetes melito ou hipertensão não controlada
15. Disfagia ou incapacidade de engolir comprimidos.
16. Insuficiência do pâncreas exócrino, esteatorréia ou outros distúrbios do sistema digestivo que prejudicam a absorção.
17. Ressecção de qualquer porção do estômago ou intestino, com exceção da apendicectomia.
18. História de cirurgia bariátrica, exceto nos casos em que nenhum intestino foi ressecado e todos os dispositivos foram removidos.
19. Infecção ativa que requer antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose, a menos que culturas ou reação em cadeia da polimerase (PCR) tenham sido negativas por 14 dias.
20. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo, antígeno de superfície da hepatite B positivo ou suspeita de infecção por hepatite C.
21. Malignidade primária do sistema nervoso central.
22. O paciente tem metástase cerebral sintomática. Pacientes com metástases cerebrais devem ter estado neurológico estável após cirurgia ou radioterapia por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva, E não apresentar disfunção neurológica que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
23. Neuropatia periférica significativa (Grau 2 com dor ou ≥ Grau 3).
24. Tratamento sistêmico com fortes inibidores da glicoproteína P ([P-gp]; isto é, itraconazol, cetoconazol) dentro de 14 dias antes da primeira dose de oprozomibe.
25. Os pacientes não devem ter usado nenhum inibidor potente do CYP3A4 (ou seja, cetoconazol) nos 7 dias anteriores à inscrição, ou qualquer indutor potente do CYP3A4 (ou seja, rifampicina) nos 14 dias anteriores à inscrição.