Uno studio di fase 1 sull'oprozomib per valutare l'effetto del cibo, l'interazione farmaco-farmaco con il midazolam e la sicurezza e la tollerabilità nei pazienti con tumori maligni avanzati

Criteri chiave di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di neoplasia avanzata.
2. Recidivato dopo terapia standard per il tumore maligno, o se non è stata definita alcuna terapia standard, recidivato dopo terapia sperimentale e considerato dal medico curante un candidato appropriato per uno studio clinico di Fase 1
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
4. Funzionalità epatica adeguata, con bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di malattia di Gilbert o emolisi e alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte ULN.
5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3. Lo screening dell'ANC deve essere indipendente dal supporto del fattore di crescita mieloide per almeno 1 settimana o dai fattori di crescita pegilati per 2 settimane.
6. Emoglobina > 7 g/dL. I pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi (RBC) o eritropoietina o darbepoetina secondo le linee guida istituzionali fino a 1 settimana prima dello screening.
7. Conta piastrinica > 30.000 mm3. I pazienti non avranno ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 1 settimana prima dello screening.
8. L'acido urico, se elevato, deve essere abbassato al di sotto dell'ULN.
9. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata ≥ 30 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault [(140 - età) × massa (kg) / (72 × creatinina sierica mg/dL)]. Moltiplicare il risultato per 0,85 se femmina.

Criteri chiave di esclusione:

1. Recupero (cioè tossicità di grado ≤ 1 o stato basale del paziente) dagli effetti non ematologici reversibili della precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
2. Chemioterapia sistemica con terapie antitumorali approvate o sperimentali, inclusa la terapia steroidea destinata a trattare la neoplasia sottostante, entro 3 settimane prima della prima dose di oprozomib; per la terapia anticorpale, devono trascorrere almeno 3 emivite prima della prima dose di oprozomib.
3. Radioterapia entro 3 settimane prima della prima dose di oprozomib. Radioimmunoterapia entro 8 settimane prima della prima dose di oprozomib.
4. Trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 8 settimane e SCT allogenico entro 16 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con precedente SCT allogenico non devono avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite da moderata a grave (come definito in Filipovich 2005).
5. Tossicità irrisolta (NCI-CTCAE versione 4.03) ≥ Grado 2 da precedente terapia antitumorale, eccetto alopecia.
6. Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della prima dose di oprozomib.
7. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe da III a IV della New York Heart Association)
8. Ischemia cardiaca sintomatica.
9. Anomalie della conduzione non controllate dall'intervento convenzionale, inclusa ma non limitata alla fibrillazione atriale persistente o permanente.
10. Storia di fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare.
11. Storia della torsione di punta.
12. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose.
13. Misurazioni anomale sull'ECG a 12 derivazioni.
14. Diabete mellito o ipertensione non controllati
15. Disfagia o incapacità di deglutire le compresse.
16. Insufficienza del pancreas esocrino, steatorrea o altri disturbi dell'apparato digerente che compromettono l'assorbimento.
17. Resezione di qualsiasi parte dello stomaco o dell'intestino, ad eccezione dell'appendicectomia.
18. Storia di chirurgia bariatrica, tranne nei casi in cui non è stato resecato l'intestino e tutti i dispositivi sono stati rimossi.
19. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici entro 2 settimane prima della prima dose, a meno che le colture o la reazione a catena della polimerasi (PCR) non siano risultate negative per 14 giorni.
20. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo, antigene di superficie dell'epatite B positivo o sospetta infezione da epatite C.
21. Malignità primitiva del sistema nervoso centrale.
22. Il paziente presenta metastasi cerebrali sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali devono avere uno stato neurologico stabile dopo l'intervento chirurgico o la radioterapia per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva, E devono essere privi di disfunzione neurologica che possa confondere la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
23. Neuropatia periferica significativa (Grado 2 con dolore o ≥ Grado 3).
24. Trattamento sistemico con forti inibitori della glicoproteina P ([P-gp]; cioè itraconazolo, ketoconazolo) entro 14 giorni prima della prima dose di oprozomib.
25. I pazienti non devono aver utilizzato alcun potente inibitore del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) nei 7 giorni precedenti l'arruolamento o alcun potente induttore del CYP3A4 (ad es. rifampicina) nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.