Een fase 1-studie van oprozomib om het voedseleffect, de geneesmiddel-geneesmiddelinteractie met midazolam en de veiligheid en verdraagbaarheid bij patiënten met gevorderde maligniteiten te beoordelen

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van een gevorderde maligniteit.
2. Recidief na standaardtherapie voor hun maligniteit, of als er geen standaardtherapie is gedefinieerd, recidief na onderzoekstherapie en door de behandelend arts beschouwd als een geschikte kandidaat voor een klinische fase 1-studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2
4. Adequate leverfunctie, met bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij afwezigheid van de ziekte van Gilbert of hemolyse, en alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer ULN.
5. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3. Screening ANC moet gedurende ten minste 1 week onafhankelijk zijn van myeloïde groeifactorondersteuning of gedurende 2 weken van gepegyleerde groeifactoren.
6. Hemoglobine > 7g/dL. Patiënten kunnen tot 1 week vóór de screening rode bloedceltransfusies of erytropoëtine of darbepoëtine krijgen in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling.
7. Aantal bloedplaatjes > 30.000 mm3. Patiënten krijgen minimaal 1 week voor de screening geen bloedplaatjestransfusies.
8. Urinezuur, indien verhoogd, moet worden verlaagd tot onder de ULN.
9. Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault [(140 - leeftijd) x massa (kg) / (72 x serumcreatinine mg/dl)]. Vermenigvuldig resultaat met 0,85 indien vrouwelijk.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 toxiciteit of basislijnstatus van de patiënt) van de reversibele niet-hematologische effecten van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia.
2. Systemische chemotherapie met goedgekeurde of experimentele antikankertherapieën, waaronder therapie met steroïden bedoeld om onderliggende maligniteit te behandelen, binnen 3 weken vóór de eerste dosis oprozomib; voor antilichaamtherapie moeten minimaal 3 halfwaardetijden zijn verstreken vóór de eerste dosis oprozomib.
3. Bestralingstherapie binnen 3 weken vóór de eerste dosis oprozomib. Radio-immunotherapie binnen 8 weken vóór de eerste dosis oprozomib.
4. Autologe stamceltransplantatie (ASCT) binnen 8 weken en allogene SCT binnen 16 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met eerdere allogene SCT mogen geen bewijs hebben van matige tot ernstige graft-versus-hostziekte (zoals gedefinieerd in Filipovich 2005).
5. Onopgeloste toxiciteit (NCI-CTCAE versie 4.03) ≥ Graad 2 van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia.
6. Grote operatie binnen 3 weken voor de eerste dosis oprozomib.
7. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III tot IV)
8. Symptomatische cardiale ischemie.
9. Geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door conventionele interventie, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of permanente atriale fibrillatie.
10. Geschiedenis van ventriculaire fibrillatie of ventriculaire tachycardie.
11. Geschiedenis van torsade de pointe.
12. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
13. Abnormale metingen op 12-afleidingen ECG.
14. Ongecontroleerde diabetes mellitus of hypertensie
15. Dysfagie of onvermogen om tabletten door te slikken.
16. Insufficiëntie van de exocriene pancreas, steatorroe of andere aandoeningen van het spijsverteringsstelsel die de absorptie belemmeren.
17. Resectie van elk deel van de maag of darmen, met uitzondering van appendectomie.
18. Voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie, behalve in gevallen waarin geen darm is gereseceerd en alle hulpmiddelen zijn verwijderd.
19. Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 2 weken vóór de eerste dosis, tenzij kweken of polymerasekettingreactie (PCR) gedurende 14 dagen negatief zijn geweest.
20. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief, hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief of vermoedelijke hepatitis C-infectie.
21. Primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
22. Patiënt heeft symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met hersenmetastasen moeten een stabiele neurologische status hebben na een operatie of bestraling gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de definitieve therapie, EN geen neurologische disfunctie hebben die de beoordeling van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
23. Significante perifere neuropathie (graad 2 met pijn of ≥ graad 3).
24. Systemische behandeling met sterke remmers van P-glycoproteïne ([P-gp]; d.w.z. itraconazol, ketoconazol) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis oprozomib.
25. Patiënten mogen binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen krachtige CYP3A4-remmers (d.w.z. ketoconazol) hebben gebruikt, of krachtige CYP3A4-inductoren (d.w.z. rifampicine) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.