Schutzwirkung von Propylenglykol bei der täglichen Paracetamol-Dosierung (APAPII)

Der Zweck dieses Protokolls besteht darin, zu unserem übergeordneten Zweck beizutragen, nämlich festzustellen, ob die Hemmung der Bioaktivierung von Paracetamol (APAP) Leberschäden verhindern kann, und die auslösenden Mechanismen einer APAP-induzierten Leberschädigung weiter zu beschreiben. Eine durch APAP verursachte Leberschädigung wird durch den Metabolismus und/oder die resultierenden Metaboliten verursacht, wenn APAP einem reduktiven Metabolismus über das Cytochrom P450 (CYP)-System, hauptsächlich über CYP 2E1, unterliegt. Die Hemmung der CYP 2E1-Aktivität schützt vor Toxizität bei Nagetieren und Gewebekulturen. Unsere früheren Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Hemmung von CYP 2E1 durch die Verabreichung eines pädiatrischen APAP-Präparats, das Propylenglykol (PG), einen bekannten CYP 2E1-Inhibitor, enthält, durch kompetitive Hemmung zu einer verringerten Produktion von CYP 2E1-abgeleiteten Metaboliten führt.

In diesem vorgeschlagenen Protokoll werden die Forscher gesunden Probanden über einen Zeitraum von zwei Wochen therapeutische Dosen von APAP und eine separat verabreichte, ungiftige Dosis von PG zur Verfügung stellen. Bei 20–75 % der gesunden Menschen, die 7–28 Tage lang therapeutische APAP-Dosen einnehmen, kommt es zu einem asymptomatischen und subklinischen Anstieg der Transaminasewerte, der ohne Nebenwirkungen oder Therapie auf den Ausgangswert zurückkehrt. 3 Die Rückkehr zum Ausgangswert erfolgt trotz fortgesetzter APAP-Gabe.

Ein Hauptzweck besteht darin, festzustellen, ob PG tatsächlich die Substanz in der flüssigen Zubereitung ist, die für die Wirkung verantwortlich ist, die die Forscher in der ersten Studie der Forscher beobachteten. Ein sekundärer Zweck besteht darin, Plasmaproben für die sekundäre Metabolomanalyse zu gewinnen, um die Wirkung der CYP 2E1-Hemmung aufzuklären.

Spezifische Ziele

• 1 Um zu zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von PG mit APAP den Anstieg von AST/ALT verhindert, der bei etwa einem Drittel der Probanden nach einer therapeutischen Dosierung von APAP über Tage hinweg erwartet wird.
• 2 Um zu zeigen, dass mit APAP verabreichtes PG die Produktion toxischer P450-abgeleiteter Metaboliten nach therapeutischer APAP-Verabreichung reduziert.
• 3 Entnahme von Plasmaproben zur Durchführung metabolomischer und anderer Analysen zur Bestimmung der Auswirkungen der CYP 2E1-Hemmung im Rahmen der APAP-Verabreichung.
• 4 Durchführung metabolomischer Analysen am Tag des LFT-Höhepunkts, um Unterschiede in den metabolomischen Parametern zwischen Probanden, die Propylenglykol plus Paracetamol erhalten, und Probanden, die nur Paracetamol allein erhalten, zu bestimmen.