Sicherheitsstudie eines Helferpeptid-Impfstoffs plus Pembrolizumab (Mel64)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIB oder IIIC oder metastasiertem Melanom im Stadium IV, die klinische oder radiologische Anzeichen einer Erkrankung aufweisen. Die Probanden hatten möglicherweise ein primäres Melanom der Haut, der Aderhaut, der Schleimhaut oder ein unbekanntes primäres Melanom. Das Stadieneinteilung muss durch eine zytologische oder histologische Untersuchung bestätigt werden. Die Stadieneinteilung des kutanen Melanoms wird auf dem überarbeiteten AJCC-Stufensystem basieren
2. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
3. ≥18 Jahre alt

4. Ein Proband kann für Immuntherapeutika naiv sein oder Interferon-alpha, Ipilimumab oder einen anderen CTLA-4-Antikörper, PD-1-Antikörper (oder Anti-PD-L1-Antikörper), Interleukin-2 oder frühere Krebsimpfstoffe mit Ausnahme des 6MHP-Impfstoffs erhalten haben . Patienten, die einen PD-1/PD-L1-Antikörper erhalten haben, können in eine der folgenden Situationen aufgenommen werden:

   1. Ein Patient, bei dem während dieser Therapie oder nach Abschluss dieser Therapie ein Fortschreiten des Melanoms aufgetreten ist,
   2. Ein Patient, bei dem nach 12 Wochen kontinuierlicher Anti-PD1-Antikörper- oder Anti-CTLA4/Anti-PD1-Kombinationstherapie kein objektives klinisches Ansprechen (partielles Ansprechen oder vollständiges Ansprechen gemäß RECIST 1.1-Kriterien) auftritt und der für eine Pembrolizumab-Therapie in Frage kommt

5. Messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1.

   Von den Probanden müssen radiologische Untersuchungen durchgeführt werden, um radiologisch erkennbare Krankheiten zu definieren. Zu den erforderlichen Studien gehören:

   • Thorax-CT-Scan,
   • CT-Scan des Abdomens und des Beckens und
   • Ein Kopf-CT-Scan oder ein MRT-PET/CT-Fusionsscan kann Scans von Brust, Bauch und Becken ersetzen.

6. Probanden, bei denen ein metastasiertes Melanom für eine Biopsie-Vorbehandlung zur Verfügung steht und die am 22. Tag sind, müssen der Durchführung dieser Biopsien zustimmen. Diese Metastasen können sich in Knoten, Haut, Weichgewebe, Leber oder anderen Stellen befinden, die durch Nadelbiopsie, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie mit oder ohne Bildführung sicher zugänglich sind. Die zu biopsierenden Läsionen müssen bei der Studieneinschreibung angegeben werden und dürfen nicht als Zielläsionen für RECIST-Berechnungen berücksichtigt werden. In Fällen, in denen eine Krankheit, die einer Biopsie zugänglich ist, nur begrenzt möglich ist, können archivierte Gewebeproben, die nach der letzten systemischen Therapie eines Patienten entnommen wurden, für Basismessungen verwendet werden.

   Die Probanden müssen zusätzlich zu den zu biopsierenden Läsionen eine messbare Erkrankung aufweisen.

7. Teilnehmer, die Hirnmetastasen hatten, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle der folgenden Aussagen zutreffen:

   • Jede Hirnmetastase muss durch eine Operation vollständig entfernt worden sein oder jede nicht resezierte Hirnmetastase muss mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt worden sein.
   • Seit der letzten Behandlung ist kein Wachstum von Hirnmetastasen erkennbar
   • Zum Zeitpunkt der Registrierung liegt keine Hirnmetastasierung mit einem Durchmesser von > 2 cm vor.
   • Die neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt.
   • Es liegen keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vor.
   • Die Probanden nehmen mindestens 7 Tage vor der Registrierung keine Steroide ein.
8. Die letzten chirurgischen Resektionen oder Gammaknife-Therapie bei malignem Melanom müssen ≥ 1 Woche vor der Registrierung abgeschlossen sein.
9. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
10. Ausreichende Organfunktion.
11. Zwei intakte (unpräparierte) axilläre und/oder inguinale Lymphknotenbecken.

Ausschlusskriterien

1. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
2. Erhält derzeit Interferon (z. B. Intron-A®), Wachstumsfaktoren (z.B. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®) oder Interleukine (z.B. Proleukin®) oder diese Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis erhalten haben.
3. Erhält derzeit Nitroharnstoffe oder hat diese Therapie innerhalb der letzten 6 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis erhalten.

4. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie mit den folgenden Ausnahmen (die zulässig sind):

   • Ersatzsteroiddosen bei Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz
   • Intraartikuläre Steroidinjektionen
   • Inhalative Steroide (z. B. Advair®, Flovent®, Azmacort®) in niedrigen Dosen (weniger als 500 µg Fluticason pro Tag oder Äquivalent)
   • Topische und nasale Kortikosteroide
   • Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente
5. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 bereits einen monoklonalen Antikörper gehabt oder hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine externe Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
7. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Carcinoma in situ der Brust (DCIS oder LCIS), Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
8. Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.

9. Hat innerhalb der letzten 3 Monate eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Zu den Ausnahmen von diesem Kriterium gehören:

   • Personen mit Vitiligo oder einer anderen depigmentierenden Erkrankung.
   • Asthma/Atopie im Kindesalter behoben
   • Intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen
   • Hypothyreose stabil bei Hormonersatz oder Sjögren-Syndrom
   • Das Vorliegen von Labornachweisen einer Autoimmunerkrankung (z. B. positiver ANA-Titer) ohne Symptome
   • Leichte Arthritis, die NSAID-Medikamente erfordert
10. Es liegen Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis vor.
11. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
13. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
15. Ist HIV-positiv oder weist Hinweise auf ein aktives Hepatitis-C-Virus (Test innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt) oder ein aktives Hepatitis-B-Virus auf.
16. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff oder Allergie-Desensibilisierungsinjektionen erhalten.
17. Hat bekannte oder vermutete Allergien gegen einen der Bestandteile des Impfstoffs.
18. Wurde zuvor mit einem der in diesem Protokoll enthaltenen synthetischen Peptide geimpft.
19. Wird gemäß der Klassifikation der New York Heart Association als Herzerkrankung der Klasse III oder IV eingestuft (Anhang 12.5).
20. Hat unkontrollierten Diabetes, definiert als ein HGBA1C > 7,5 %.
21. Hat bei der Einschreibung ein Körpergewicht von < 110 Pfund (ohne Kleidung), aufgrund der Menge und Häufigkeit, mit der Blut abgenommen wird.