Veiligheidsstudie van een helperpeptidevaccin plus pembrolizumab (Mel64)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen met inoperabel stadium IIIB- of IIIC-melanoom, of stadium IV gemetastaseerd melanoom met klinisch of radiologisch bewijs van ziekte. Proefpersonen kunnen huid-, oog- of mucosaal primair melanoom of een onbekend primair melanoom hebben gehad. Stadiëring moet worden bevestigd door cytologisch of histologisch onderzoek. Stadiëring van huidmelanoom zal gebaseerd zijn op het herziene stadiëringssysteem van AJCC
2. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming / instemming voor het proces te geven.
3. ≥18 jaar

4. Een proefpersoon kan naïef zijn voor immunotherapiemiddelen of interferon-alfa, ipilimumab of een ander CTLA-4-antilichaam, PD-1-antilichaam (of anti-PD-L1-antilichaam), interleukine-2 of eerdere kankervaccins anders dan het 6MHP-vaccin hebben gekregen . Patiënten die een PD-1/PD-L1-antilichaam hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven in een van de volgende instellingen:

   1. Een patiënt die progressie van melanoom heeft ervaren tijdens die therapie of na het voltooien van die therapie,
   2. Een patiënt die geen objectieve klinische respons ervaart (gedeeltelijke respons of volledige respons volgens RECIST 1.1-criteria) na 12 weken continue anti-PD1-antilichaam- of anti-CTLA4/anti-PD1-combinatietherapie, en die in aanmerking komt voor behandeling met pembrolizumab

5. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1.

   Proefpersonen zullen radiologisch onderzoek moeten ondergaan om radiologisch evidente ziekte te definiëren. Vereiste onderzoeken zijn onder meer:

   • CT-scan van de borst,
   • Abdominale en bekken CT-scan, en
   • Hoofd-CT-scan of MRI PET/CT-fusiescan kan scans van de borst, buik en bekken vervangen.

6. Proefpersonen met gemetastaseerd melanoom die beschikbaar zijn voor biopsievoorbehandeling en op dag 22 moeten toestemming geven voor het ondergaan van die biopsieën. Deze metastasen kunnen zich in knopen, huid, zacht weefsel, lever of andere plaatsen bevinden die veilig kunnen worden bereikt door naaldbiopsie, incisie- of excisiebiopsie, met of zonder beeldgeleiding. De laesies waarvoor een biopsie moet worden uitgevoerd, moeten worden gespecificeerd bij inschrijving voor het onderzoek en mogen niet worden opgenomen als doellaesies voor RECIST-berekeningen. In gevallen waar de ziekte die toegankelijk is voor biopsie beperkt is, kunnen gearchiveerde weefselspecimens die zijn verzameld na de laatste systemische therapie van een patiënt, worden gebruikt voor basismetingen.

   Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben naast de laesie(s) waarvoor een biopsie moet worden uitgevoerd.

7. Proefpersonen die hersenmetastasen hebben gehad, komen in aanmerking als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Elke hersenmetastase moet operatief volledig zijn verwijderd of elke niet-geresectie hersenmetastase moet zijn behandeld met stereotactische radiochirurgie.
   • Er is geen duidelijke groei van enige hersenmetastase sinds de meest recente behandeling
   • Geen enkele hersenmetastase is > 2 cm in doorsnee op het moment van registratie.
   • Neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn,
   • Er zijn geen aanwijzingen voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen,
   • Proefpersonen gebruiken ten minste 7 dagen voorafgaand aan de registratie geen steroïden.
8. De laatste chirurgische resectie of gamma-knife-therapie voor maligne melanoom moet ≥ 1 week voor aanmelding zijn afgerond.
9. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
10. Voldoende orgaanfunctie.
11. Twee intacte (ongedissecteerde) oksel- en/of inguinale lymfeklierbekkens.

Uitsluitingscriteria

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
2. Krijgt momenteel interferon (bijv. Intron-A®), groeifactoren (bijv. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®), of interleukinen (bijv. Proleukin®), of deze middelen binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling heeft gekregen.
3. Krijgt momenteel nitrosureas of heeft deze therapie gekregen in de voorafgaande 6 weken na de eerste dosis van de behandeling.

4. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling met de volgende uitzonderingen (die zijn toegestaan):

   • vervangende doses steroïden bij patiënten met bijnier- of hypofyse-insufficiëntie
   • Intra-articulaire steroïde-injecties
   • Geïnhaleerde steroïden (bijv.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) in lage doses (minder dan 500 mcg fluticason per dag, of equivalent)
   • Topische en nasale corticosteroïden
   • Steroïdeloze ontstekingsremmers
5. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

6. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of uitwendige bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn carcinoom in situ van de borst (DCIS of LCIS), basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
8. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

9. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Onderwerpen met vitiligo of andere depigmenterende ziekte.
   • Astma/atopie bij kinderen opgelost
   • Intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale injecties met steroïden
   • Hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren
   • De aanwezigheid van laboratoriumbewijs van auto-immuunziekte (bijv. positieve ANA-titer) zonder symptomen
   • Milde artritis waarvoor NSAID-medicatie nodig is
10. Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
11. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
12. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
13. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
14. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
15. HIV-positief is of bewijs heeft van een actief hepatitis C-virus (testen moet worden uitgevoerd binnen 6 maanden na deelname aan de studie) of een actief hepatitis B-virus.
16. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin of allergie-desensibilisatie-injecties gekregen.
17. Heeft een bekende of vermoede allergie voor een bestanddeel van het vaccin.
18. Is eerder gevaccineerd met een van de synthetische peptiden die in dit protocol zijn opgenomen.
19. Is volgens de classificatie van de New York Heart Association geclassificeerd als een hartaandoening van klasse III of IV (bijlage 12.5).
20. Heeft ongecontroleerde diabetes, gedefinieerd als een HGBA1C > 7,5%.
21. Heeft een lichaamsgewicht < 110 pond (zonder kleding) bij inschrijving, vanwege de hoeveelheid en frequentie waarmee bloed wordt afgenomen.