Étude d'innocuité d'un vaccin peptidique auxiliaire plus pembrolizumab (Mel64)

Critère d'intégration:

1. Sujets atteints d'un mélanome de stade IIIB ou IIIC non résécable ou d'un mélanome métastatique de stade IV présentant des signes cliniques ou radiologiques de la maladie. Les sujets peuvent avoir eu un mélanome primaire cutané, uvéal, muqueux ou un mélanome primaire inconnu. La stadification doit être confirmée par un examen cytologique ou histologique. La stadification du mélanome cutané sera basée sur le système de stadification révisé de l'AJCC
2. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
3. ≥18 ans

4. Un sujet peut être naïf pour les agents d'immunothérapie ou avoir reçu de l'interféron-alpha, de l'ipilimumab ou un autre anticorps CTLA-4, un anticorps PD-1 (ou un anticorps anti-PD-L1), de l'interleukine-2 ou des vaccins anticancéreux antérieurs autres que le vaccin 6MHP . Les patients qui ont reçu un anticorps PD-1/PD-L1 peuvent être inscrits dans l'un des contextes suivants :

   1. Un patient qui a connu une progression du mélanome au cours de cette thérapie ou après avoir terminé cette thérapie,
   2. Un patient qui ne présente pas de réponse clinique objective (réponse partielle ou réponse complète selon les critères RECIST 1.1) après 12 semaines de traitement continu par anticorps anti-PD1 ou anti-CTLA4/anti-PD1, et qui est candidat à un traitement par pembrolizumab

5. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.

   Les sujets devront avoir des études radiologiques pour définir la maladie radiologiquement évidente. Les études obligatoires comprennent :

   • Scanner thoracique,
   • Scanner abdominal et pelvien, et
   • La tomodensitométrie de la tête ou la fusion IRM TEP/TDM peut remplacer les scans du thorax, de l'abdomen et du bassin.

6. Les sujets qui ont un mélanome métastatique disponible pour le prétraitement de la biopsie et au jour 22 doivent consentir à avoir ces biopsies. Ces métastases peuvent se trouver dans les ganglions, la peau, les tissus mous, le foie ou d'autres sites accessibles en toute sécurité par biopsie à l'aiguille, biopsie incisionnelle ou excisionnelle, avec ou sans guidage par image. Les lésions à biopsier doivent être spécifiées lors de l'inscription à l'étude et non incluses comme lésions cibles pour les calculs RECIST. Dans les cas où la maladie accessible à la biopsie est limitée, des échantillons de tissus d'archives collectés après la dernière thérapie systémique d'un sujet peuvent être utilisés pour les mesures de base.

   Les sujets doivent avoir une maladie mesurable en plus de la ou des lésions à biopsier.

7. Les sujets qui ont eu des métastases cérébrales seront éligibles si toutes les conditions suivantes sont vraies :

   • Chaque métastase cérébrale doit avoir été complètement retirée par chirurgie ou chaque métastase cérébrale non réséquée doit avoir été traitée par radiochirurgie stéréotaxique.
   • Il n'y a pas eu de croissance évidente de métastases cérébrales depuis le traitement le plus récent
   • Aucune métastase cérébrale n'est > 2 cm de diamètre au moment de l'enregistrement.
   • Les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base,
   • Il n'y a aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion,
   • Les sujets n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'enregistrement.
8. Les résections chirurgicales les plus récentes ou la thérapie au couteau gamma pour le mélanome malin doivent avoir été effectuées ≥ 1 semaine avant l'inscription.
9. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
10. Fonction organique adéquate.
11. Deux bassins ganglionnaires axillaires et/ou inguinaux intacts (non disséqués).

Critère d'exclusion

1. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
2. reçoit actuellement de l'interféron (par ex. Intron-A®), facteurs de croissance (par ex. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®), ou des interleukines (par ex. Proleukin®), ou a reçu ces agents dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
3. reçoit actuellement des nitrosureas ou a reçu ce traitement au cours des 6 semaines précédant la première dose de traitement.

4. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai avec les exceptions suivantes (qui sont autorisées) :

   • doses de stéroïdes de remplacement chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire
   • Injections intra-articulaires de stéroïdes
   • Stéroïdes inhalés (ex. : Advair®, Flovent®, Azmacort®) à faible dose (moins de 500 mcg de fluticasone par jour, ou équivalent)
   • Corticostéroïdes topiques et nasaux
   • Anti-inflammatoires non stéroïdiens
5. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'effets indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.

6. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie externe dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome in situ du sein (CCIS ou CLIS), le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
8. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

9. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les exceptions à ce critère comprennent :

   • Sujets atteints de vitiligo ou d'une autre maladie dépigmentante.
   • Asthme/atopie infantile résolu
   • Utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes
   • Hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjogren
   • La présence de preuves de laboratoire d'une maladie auto-immune (par ex. titre ANA positif) sans symptômes
   • Arthrite légère nécessitant des médicaments AINS
10. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
11. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
13. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
14. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
15. Est séropositif au VIH ou présente des signes de virus de l'hépatite C actif (test à effectuer dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude) ou du virus de l'hépatite B actif.
16. A reçu un vaccin vivant ou des injections de désensibilisation allergique dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
17. A des allergies connues ou soupçonnées à l'un des composants du vaccin.
18. A déjà été vacciné avec l'un des peptides synthétiques inclus dans ce protocole.
19. Est classé selon la classification de la New York Heart Association comme ayant une maladie cardiaque de classe III ou IV (annexe 12.5).
20. A un diabète non contrôlé, défini comme ayant un HGBA1C > 7,5 %.
21. A un poids corporel < 110 livres (sans vêtements) au moment de l'inscription, en raison de la quantité et de la fréquence à laquelle le sang sera prélevé.