Eine Sicherheitsstudie zu GSK3039294 bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit systemischer Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Alter: 18 bis einschließlich 70 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Nichtraucher und Raucher. Raucher (<5/Tag) sind erlaubt, müssen aber bereit sein, für die Dauer der stationären Studiensitzungen und/oder die Dosierungsperiode (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) darauf zu verzichten.
• Körpergewicht >50 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5–32 kg/Quadratmeter (m^2) (einschließlich) und ohne die Auswirkungen von peripheren Ödemen.
• Männlich oder weiblich
• Weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig sind, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milliinternationale Einheiten (MIU)/Milliliter (ml) und Estradiol < 40 Picogramm (pg)/ml (147 Picomole [pmol]/Liter [L]) ist bestätigend
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen eine der folgenden Verhütungsanforderungen vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs erfüllen: (a.) Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie; (b.) Verwendung eines Kondoms für Männer plus Partner einer der folgenden Verhütungsmöglichkeiten: Subdermales Verhütungsimplantat, das die Wirksamkeitskriterien einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr erfüllt, wie auf dem Produktetikett angegeben, Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das erfüllt die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP), einschließlich einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben, orale Kontrazeptiva entweder kombiniert oder Gestagen allein, injizierbares Gestagen, empfängnisverhütender Vaginalring, perkutane Verhütungspflaster, Verschlusskappe (für Frauen). Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappe) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum, Gel, Creme oder Zäpfchen). Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einwilligungsformular und im Protokoll aufgeführt sind.
• Zusätzliche Einschlusskriterien - Gesunde Freiwillige: Gesund, wie von einem verantwortlichen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung.
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Gesunde Freiwillige: Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer in Rücksprache mit dem medizinischen Monitor, falls erforderlich, stimmen zu und dokumentieren, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Gesunde Freiwillige: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin <= 1,5 obere Normgrenze (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 ist %)
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Patienten: Patient, bei dem eine systemische Amyloidose medizinisch diagnostiziert wurde
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Patienten: Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP)-Scan zur Identifizierung von Amyloid an jeder anatomischen Stelle, einschließlich einer Untergruppe von Patienten mit mäßiger bis hoher Amyloidbelastung in der Leber
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Patienten: Bis einschließlich Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA) mit einem stabilen klinischen Herzstatus 12 Wochen vor dem Screening
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Patienten: Für Patienten mit Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose >=12 Monate nach der Chemotherapie mit einem stabilen Verhältnis freier Leichtketten (FLC) in den vorangegangenen 4 Monaten
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Patienten: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >50 ml/Minute
• Zusätzliche Einschlusskriterien – Patienten: Alaninaminotransferase (ALT) <=3x Obergrenze des Normalwertes (ULN) und Bilirubin <=1,5x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert wurde und direktes Bilirubin < 35 %), unabhängig vom Spiegel der alkalischen Phosphatase (ALP).
• Zusätzliche Einschlusskriterien - Patienten: Das Subjekt ist ambulant und in der Lage, die klinische Einheit zu besuchen

Ausschlusskriterien:

• Verbotene Medikamente
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für Standorte im Vereinigten Königreich (UK) – gesunde Freiwillige: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Metaboliten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 84 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist). Vor Teil A für Fächer, die an den Teilen A und B teilnehmen
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag Stillende Weibchen
• Schlechter oder ungeeigneter venöser Zugang
• Zusätzliche Ausschlusskriterien - Gesunder Freiwilliger: Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Gesunder Freiwilliger: Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) aus einem Mittelwert von dreifachen Messwerten, die dreifachen Messwerten im Abstand von 5 Minuten entnommen wurden
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Proband mit mittlerem QTcF von > 480 ms aus einem Mittelwert von dreifachen Messwerten
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Herzblock ersten Grades, von dem angenommen wird, dass er eine Stimulation erfordert; atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades Mobitz Typ II; Trifasicularblock; Ventrikuläre Tachyarthymien – mit Ausnahme von Schenkelblock, Vorhofflimmern und Herzblock ersten Grades, der keine Stimulation erfordert, oder AV-Block zweiten Grades Mobitz Typ I
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: 24 Stunden Proteinurie >=5 g
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Eine Synkopenepisode jeglicher Ursache innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Durchschnittlicher systolischer Blutdruck (SBP) <= 90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) beim Screening aus dreifacher Ablesung
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Implantierbarer Herzdefibrillator (ICD)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Nachweis einer schweren Herzfunktionsstörung innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening, wie von einem Kardiologen mittels Echokardiographie oder kardialer Magnetresonanztomographie (MRT) diagnostiziert, d. h. deutlich eingeschränkte Ejektionsfraktion (EF) (EF < 50 % für Patienten mit kardialer Amyloidose). ) oder kardiale Bildgebungsparameter einer schweren diastolischen Dysfunktion (Grad 3 oder 4)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Anämie Hämoglobin <9 g/Deziliter (dL)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Unkontrollierte Hypertonie bei einem Patienten mit bekannter Hypertonie oder Erfüllung der diagnostischen Kriterien einer essentiellen Hypertonie beim Screening
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Vorliegen einer Komorbidität (z. B. schwere oder instabile koronare Herzkrankheit; mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die nach Ansicht des Prüfarztes das potenzielle Risiko für den Probanden erhöhen würde
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Nicht-Amyloidose-Ursachen einer chronischen Lebererkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder klinisch asymptomatischer Gallensteine)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Diabetes mellitus
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Glykosurie beim Screening
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Urinstärke von Wasserstoff (pH) < 6,0 beim Screening
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Hypoalbuminämie (< 30 Nanomol [nmol]/L)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Hypophosphatämie (weniger als 0,8 Millimol [mmol]/L)
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Protombin-Zeit > 1,5 x ULN
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Malabsorptionssyndrom jeder Ätiologie
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Compassionate use of CPHPC (GSK2315698) oder Teilnahme an einer separaten klinischen Studie mit CPHPC innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Nehmen derzeit eines der folgenden Esterase-gespaltenen Prodrug-Medikamente ein: Cerebyx, Aquavan, Spectracef, Hepsera, Viread
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: Antikoagulationstherapie innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
• Zusätzliche Ausschlusskriterien – Patienten: die derzeit erhalten oder innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening immunsuppressive monoklonale Anti-Zytokin-Antikörper erhalten haben (z. Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF] oder Anti-Interleukin 1 [Anti-IL-1]), krankheitsmodifizierende Arzneimittel (z. Methotrexat, Gold oder Cyclophosphamid) oder hochdosierte Infusionssteroide (z. Methylprednisolon), mit Ausnahme von niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden zur Erhaltungstherapie (z. <=30 Milligramm (mg) Prednisolon pro Tag)