Lymphödem-Fortschritts-Screening mittels MRT (INFORM)

Das Lymphödem ist eine chronische, schwächende Erkrankung, die durch eine Behinderung des Lymphflusses verursacht wird. Brustkrebsbedingte Lymphödeme (BCRL) als Folge einer Mastektomie und/oder Strahlentherapie stellen ein wachsendes Gesundheitsproblem dar, mit einer gemeldeten Inzidenz von bis zu 94 % bei Brustkrebsüberlebenden. Verhaltensanpassungen und ein aggressives therapeutisches Management können langfristige Beeinträchtigungen reduzieren und die Lebensqualität optimieren. Derzeit gibt es jedoch kein klinisches Standardverfahren zur Identifizierung von Patienten mit dem größten BCRL-Risiko, und selbst unser grundlegendes Wissen darüber, wie das Lymphsystem auf eine Lymphknotendissektion und die anschließende Therapie anspricht, weist grundlegende Lücken auf. Spezialisierte bildgebende Verfahren haben gezeigt, dass eine verringerte lymphatische Flussgeschwindigkeit und eine Beeinträchtigung der lymphatischen Kontraktilität ein erhöhtes BCRL-Risiko bedeuten können, jedoch erfordern diese Ansätze häufig radioaktive Tracer oder exogene Kontrastmittel, die das physiologische Umfeld verändern und hauptsächlich nur in spezialisierten Zentren verfügbar sind. Daher sind diese Methoden für die routinemäßige BCRL-Überwachung beim Menschen oder für die Berichterstattung über Endpunkte klinischer Studien einfach unpraktisch.

Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass Spin Labeling, ein beliebtes und nicht-invasives MRI-Verfahren zur Messung der Perfusion, angepasst werden kann, um den Lymphflüssigkeitsfluss zu axillären Lymphknoten zu messen. Darüber hinaus kann die CEST-MRT (Chemical Exchange Saturation Transfer), eine beliebte Methode zur Messung des Proteingehalts und von pH-Änderungen in Gehirn, Brust und Leber, auf das lymphatische System übertragen werden, um empfindliche Veränderungen der interstitiellen Proteinakkumulation zu beurteilen, ein Kennzeichen des Fortschreitens des Lymphödems. Jüngste Arbeiten haben diese Techniken motiviert, indem sie unter Verwendung kommerziell erhältlicher Geräte gezeigt haben, dass konsistente Veränderungen der lymphatischen Eigenschaften in vivo unter (i) Bedingungen einer manschetteninduzierten Lymphflussmanipulation und (ii) in betroffenen vs. nicht betroffenen Armen nachweisbar sind BCRL-Patienten. Hier werden diese Methoden nacheinander mit klinischen und MRT-Standardmessungen der Lymphstruktur implementiert, um unser Verständnis der Lymphphysiologie in verschiedenen Stadien von BCRL und als Reaktion auf die Therapie zu erweitern.

Hypothese (1). Achsellymphknoten und -gefäße, Geschwindigkeit der Lymphflüssigkeit und interstitielle Proteinansammlung können auf reproduzierbare Weise mit nichtinvasiven MRT-Ansätzen visualisiert werden, die häufig verwendet werden, um analoge Metriken in Gehirn, Brust und Leber zu messen.

Ziel (1). Turbo-Spin-Echo, Spin-Labeling und CEST-MRT werden angewendet, um das Lymphkollektorvolumen, die Lymphflussgeschwindigkeit bzw. die interstitielle Proteinakkumulation zum ersten Mal gemeinsam bei gesunden weiblichen Freiwilligen zu bewerten. Um die Reproduzierbarkeit und Altersabhängigkeit dieser Parameter in nicht beeinträchtigten lymphatischen Systemen zu verstehen, werden Intraklassen- und Spearman-Rang-Korrelationskoeffizienten berechnet.

Hypothese (2). (2a) Das in Ziel (1) angewendete MRT-Protokoll kann verwendet werden, um (i) Zunahmen der interstitiellen Proteinakkumulation und (ii) Verringerungen der Lymphgeschwindigkeit bei Patienten mit leichter und mittelschwerer BCRL zu erkennen, und (2b) diese funktionellen Metriken werden es sein variabler als Gliedmaßenvolumenmessungen bei Patienten in frühen Stadien der BCRL-Erkrankung und nach einer üblichen manuellen Lymphdrainage (MLD)-Therapie, wodurch die Nützlichkeit dieser bildgebenden Biomarker zur Identifizierung lymphatischer Dysfunktion und Überwachung des Therapieansprechens demonstriert wird.

Ziel (2). Das Aim (1)-Protokoll wird bei Patienten mit präklinischem (Stadium 0), leichtem (Stadium I) und mäßigem (Stadium II) BCRL zusammen mit volumetrischen Gliedmaßenmessungen vor und nach der MLD-Therapie angewendet. Ein Wilcoxon-Rangsummentest wird verwendet, um Unterschiede in den Parametern zwischen freiwilligen Patienten in verschiedenen BCRL-Stadien sowie vor und nach der MLD-Therapie zu bewerten. Diese Daten werden ein Beispiel dafür liefern, wie die neuartigen internen bildgebenden Messungen der lymphatischen Funktion mit der Schwere der Erkrankung und der Therapieverabreichung variieren.

Hypothese (3). Bei präklinischen BCRL-Patienten (Stadium 0) korrelieren eine verringerte Lymphgeschwindigkeit und eine erhöhte interstitielle Proteinakkumulation mit einem erhöhten zweijährigen BCRL-Progressionsrisiko.

Ziel (3). BCRL-Patienten im Stadium 0 werden einem identischen MRT-Protokoll unterzogen, wie in Ziel (1) beschrieben, und Nachsorgewerte für die Behinderung werden bis zu zwei Jahre nach der Therapie aufgezeichnet. Eine multiparametrische Analyse wird verwendet, um Korrelationen zwischen den hypothetischen bildgebenden Biomarkern und der BCRL-Progression zu testen und dadurch zu demonstrieren, inwieweit die akute MRT zur Risikostratifizierung bei Patienten mit hohem Risiko für BCRL verwendet werden kann.

Diese Arbeit wird zum ersten Mal ein nicht-invasives, multimodales MRT-Protokoll, das klinisches Potenzial in Gehirn-, Leber- und Brustanwendungen gezeigt hat, auf das menschliche Lymphsystem übertragen, um die lymphatische Dysfunktion, das Therapieansprechen und das BCRL-Risiko besser zu charakterisieren wachsende Population von Brustkrebsüberlebenden.