Screening della progressione del linfedema mediante risonanza magnetica (INFORM)

Il linfedema è una malattia cronica e debilitante causata dall'ostruzione del flusso linfatico. Il linfedema correlato al cancro al seno (BCRL) secondario alla mastectomia e/o alla radioterapia è un problema di salute crescente, con un'incidenza segnalata fino al 94% nei sopravvissuti al cancro al seno. Gli aggiustamenti comportamentali e la gestione terapeutica aggressiva possono ridurre la compromissione a lungo termine e ottimizzare la qualità della vita. Tuttavia, attualmente non esiste una procedura clinica standard per identificare i pazienti a maggior rischio di BCRL e esistono lacune fondamentali anche nella nostra conoscenza di base di come il sistema linfatico risponde alla dissezione linfonodale e alla successiva terapia. Metodi di imaging specializzati hanno dimostrato che la ridotta velocità del flusso linfatico e la compromissione della contrattilità linfatica possono significare un maggiore rischio di BCRL, tuttavia questi approcci richiedono spesso traccianti radioattivi o agenti di contrasto esogeni che alterano l'ambiente fisiologico e sono principalmente disponibili solo in centri specializzati. In quanto tali, questi metodi sono semplicemente poco pratici per il monitoraggio BCRL di routine negli esseri umani o per la segnalazione di endpoint di studi clinici.

Un lavoro recente ha dimostrato che l'etichettatura dello spin, un metodo MRI popolare e non invasivo per misurare la perfusione, può essere adattato per misurare il flusso del fluido linfatico ai linfonodi ascellari. Inoltre, la risonanza magnetica per trasferimento di saturazione dello scambio chimico (CEST), un metodo popolare per misurare il contenuto proteico e le variazioni di pH nel cervello, nel seno e nel fegato, può essere trasferita al sistema linfatico per valutare i cambiamenti sensibili nell'accumulo di proteine ​​interstiziali, un segno distintivo della progressione del linfedema. Il lavoro recente ha fornito la motivazione per queste tecniche dimostrando, utilizzando apparecchiature disponibili in commercio, che cambiamenti consistenti nelle proprietà linfatiche sono rilevabili in vivo in (i) condizioni di manipolazione del flusso linfatico indotta dal bracciale e (ii) nei bracci affetti rispetto a quelli non affetti di Pazienti BCRL. Qui, questi metodi saranno implementati in sequenza con misure cliniche e MRI standard della struttura linfatica per espandere la nostra comprensione della fisiologia linfatica in diversi stadi di BCRL e in risposta alla terapia.

Ipotesi (1). I linfonodi e i vasi ascellari, la velocità del fluido linfatico e l'accumulo di proteine ​​interstiziali possono essere visualizzati in modo riproducibile utilizzando approcci MRI non invasivi che vengono spesso utilizzati per misurare metriche analoghe nel cervello, nel seno e nel fegato.

Obiettivo (1). Turbo-spin-echo, spin labeling e CEST MRI saranno applicati per valutare rispettivamente il volume del collettore linfatico, la velocità del flusso linfatico e l'accumulo di proteine ​​interstiziali, insieme per la prima volta in volontarie sane. Saranno calcolati i coefficienti di correlazione intraclasse e per rango di Spearman per comprendere la riproducibilità e la dipendenza dall'età di questi parametri nei sistemi linfatici non compromessi.

Ipotesi (2). (2a) Il protocollo MRI applicato nell'obiettivo (1) può essere utilizzato per rilevare (i) aumenti dell'accumulo di proteine ​​interstiziali e (ii) riduzioni della velocità linfatica in pazienti con BCRL lieve e moderato, e (2b) queste metriche funzionali saranno più variabile rispetto alle misurazioni del volume degli arti nei pazienti nelle prime fasi della malattia BCRL e dopo la comune terapia di drenaggio linfatico manuale (MLD), dimostrando così l'utilità di questi biomarcatori di imaging per identificare la disfunzione linfatica e monitorare la risposta alla terapia.

Obiettivo (2). Il protocollo Aim (1) verrà applicato a pazienti in BCRL preclinico (Stadio 0), lieve (Stadio I) e moderato (Stadio II) insieme a misurazioni volumetriche degli arti prima e dopo la terapia MLD. Verrà utilizzato un test di somma dei ranghi di Wilcoxon per valutare le differenze nei parametri tra i pazienti volontari in diversi stadi BCRL e la terapia pre e post-MLD. Questi dati forniranno un esempio di come le nuove misurazioni di imaging interno della funzione linfatica variano con la gravità della malattia e la somministrazione della terapia.

Ipotesi (3). Nei pazienti preclinici con BCRL (stadio 0), la ridotta velocità linfatica e l'aumento dell'accumulo di proteine ​​interstiziali sono correlati a un elevato rischio di progressione del BCRL a due anni.

Obiettivo (3). I pazienti BCRL allo stadio 0 saranno sottoposti a un identico protocollo di risonanza magnetica come delineato nell'obiettivo (1) e le metriche di disabilità di follow-up saranno registrate fino a due anni dopo la terapia. Verrà utilizzata un'analisi multiparametrica per testare le correlazioni tra i biomarcatori di imaging ipotizzati e la progressione del BCRL, dimostrando così fino a che punto la risonanza magnetica acuta può essere utilizzata per stratificare il rischio nei pazienti ad alto rischio di BCRL.

Questo lavoro tradurrà per la prima volta un protocollo MRI non invasivo e multimodale, che ha dimostrato il potenziale clinico nelle applicazioni del cervello, del fegato e del seno, nel sistema linfatico umano per caratterizzare meglio la disfunzione linfatica, la risposta alla terapia e il rischio di BCRL nel crescente popolazione sopravvissuta al cancro al seno.