Nivo/Ipi-Kombinationstherapie bei symptomatischen Hirnmetastasen (CA209-322)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Aufnahme in diese Studie ihre Einverständniserklärung unterschreiben.
2. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
3. Histologisch bestätigtes Melanom im Stadium IV.
4. Mindestens eine radiologische neue Läsion im Gehirn durch MRT, die nach RANO-BM-Kriterien messbar sein sollte (längster Durchmesser ≥ 10 mm und senkrechter Durchmesser ≥ 5 mm). Läsionen mit vorheriger lokaler Behandlung (d. h. SRT oder chirurgische Resektion) können als messbar angesehen werden, wenn seit der lokalen Behandlung eine Progression nachgewiesen wurde. Leptomeningeale Beteiligung ist erlaubt, konnte aber nicht als Zielläsion verwendet werden.
5. Der BRAF-Status wird bestimmt. Bei positivem Befund ist eine Erstbehandlung mit BRAF-Inhibitoren für maximal 8 Wochen erlaubt.
6. Die Probanden müssen gegenüber Nivolumab behandlungsnaiv sein. (auch als Begleittherapie)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

8. Die Probanden müssen eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung bestimmt):

   • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2000 /µL
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 /µL
   • Blutplättchen ≥ 100 x 103 /µl
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache ULN
   • Bilirubin ≤ 1,5-fache ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dL haben können)
   • LDH < 2 mal ULN
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Verabreichung von Nivolumab einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden. (siehe Abschnitt 5.2)

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Antikörper. (auch als Begleittherapie)
2. Probanden, die sich nicht nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 Grad 1 oder besser von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer früheren Krebstherapie erholt haben.
3. Hinweise auf eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
4. Behandlung mit Kortikosteroiden in steigender Dosierung in den 7 Tagen vor der ersten Gabe von Nivolumab. (Eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 4 mg Dexamethason oder Äquivalent ist zulässig. Darüber hinaus sind inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.)
5. Frühere maligne Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Blasenkrebs, Magen- oder Dickdarmkrebs, Gebärmutterhalskrebs/Dysplasie oder Brustkrebs in situ), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 1 Jahr vor Studienbeginn erreicht und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich während der Studienzeit erforderlich sein.
6. Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Studienmedikamenten.
7. Ein positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
8. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
9. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit der Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten.
10. Eine bekannte psychiatrische Störung oder Störung durch Drogenmissbrauch, die die Krebstherapie beeinträchtigen könnte.
11. Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Nivolumab-Behandlung.
12. Stillende Frauen.
13. Unfähigkeit, andere Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.