Metastasierter Darmkrebs (RAS-Wildtyp) nach Ansprechen auf die Erstlinienbehandlung mit FOLFIR plus Cetuximab (AIO-KRK-0114)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom im UICC-Stadium IV des Kolons oder Rektums (metastasierter kolorektaler Karzinom), primär nicht resezierbar oder mit vom Patienten verweigerter Operation
• RAS-Wildtyp-Tumorstatus (KRAS- und NRAS-Exon 2-4) (nachgewiesen im Primärtumor oder in der Metastase) zu jedem Zeitpunkt der Randomisierung
• Alter ≥18
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Patienten, die für die Verabreichung einer Chemotherapie geeignet sind
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten eingeholt
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
• Vorhandensein von mindestens einer messbaren Referenzläsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien (Brust- und Bauch-CT 4 Wochen oder weniger vor der Randomisierung)
• Primärtumorgewebe verfügbar und Patient stimmt der Lagerung und molekulargenetischen Profilierung von Blut, Plasma und Tumormaterial zu (Patienten, die direkt in Teil 2 der Studie eingeschlossen wurden und bei denen kein Primärtumormaterial mehr verfügbar ist, können in die Studie aufgenommen werden, sofern der Tumor Material aus der Zwangsbiopsie zur Progression nach Zweitlinienbehandlung liegt vor).
• Wirksame Verhütungsmaßnahmen bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter (Pearl-Index <1)

• Ausreichende hämatopoetische Funktion:

  • Leukozyten ≥ 3,0 x 109/l mit Neutrophilen ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozyten ≥ 100 x 109/l,
  • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (entspricht 9 g/dL)

• Ausreichende Leberfunktion:

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze,
  • ALAT und ASAT ≤ 2,5 x obere Normalgrenze (beim Vorliegen von Lebermetastasen ALAT und ASAT ≤ 5 x obere Normalgrenze)
• INR < 1,5 und aPTT < 1,5 x obere Normgrenze (Patienten ohne Antikoagulation). Eine therapeutische Antikoagulation ist erlaubt, wenn INR und aPTT seit mindestens 2 Wochen stabil im therapeutischen Bereich liegen.

• Ausreichende Nierenfunktion:

  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze oder Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft und Gault) ≥ 50 ml/min.
• ausreichende Herzfunktion: EKG und Echokardiogramm mit einer LVEF von ≥55 %
• Alle signifikanten Toxizitäten früherer Behandlungen müssen abgeklungen oder stabilisiert sein
• Letzte Gabe einer Anti-EGFR-Substanz ≥ 4 Monate vor Randomisierung 2

Einschlusskriterium ausschließlich für Teil 1:

• Keine vorangegangene Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung
• Zeit seit der letzten Gabe einer vorangegangenen adjuvanten Chemotherapie > 6 Monate

Zusätzliche Einschlusskriterien ausschließlich für Teil 2:

• Ehemalige Erstlinienbehandlung des metastasierten Darmkrebses mit FOLFIRI und Cetuximab; verfügbare Daten zur Behandlungsdauer und zum Ansprechen im Rahmen der Erstlinientherapie
• Ehemalige Zweitlinienbehandlung des Darmkrebses ohne FOLFIRI, Irinotecan oder eine Anti-EGFR-Substanz mit verfügbaren Daten zu den verabreichten Substanzen, Behandlungsdauer und Ansprechen im Rahmen der Zweitlinienbehandlung
• Nachweis eines RAS-Wildtyp-Tumors (KRAS- und NRAS-Exons 2-4) in einer Tumorbiopsie (Metastasierung) innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung
• CT-Untersuchungen mit Nachweis eines partiellen Ansprechens (PR) oder vollständigen Ansprechens (CR) oder einer stabilen Erkrankung (SD) ≥ 6 Monate gemäß RECIST-Version-1.1-Kriterien als bestes Ansprechen im Rahmen der Erstlinienbehandlung mit FOLFIRI und Cetuximab

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer RAS-Mutation (KRAS oder NRAS, Exons 2-4 im Tumor (Nachweis im Primärtumor oder Metastase) oder fehlende Testung auf RAS-Mutation
• Primär resektable Metastasen und Resektionswunsch des Patienten
• Herzinsuffizienz Grad III oder IV (NYHA-Klassifikation)
• Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Ballonangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneinschluss
• Schwangerschaft (Ausschluss durch Beta-hCG-Test festzustellen) oder Stillzeit
• Medizinische oder psychische Beeinträchtigungen verbunden mit eingeschränkter Einwilligungsfähigkeit oder Nichtzulassung der Durchführung der Studie
• Zusätzliche Krebsbehandlung (Chemotherapie, Bestrahlung, Immuntherapie oder Hormonbehandlung) während der Studienbehandlung in Erstlinien- und Drittlinienbehandlung (Behandlungen, die im Rahmen eines anthroposophischen oder homöopathischen Behandlungsansatzes durchgeführt werden, z. Misteltherapie stellen kein Ausschlusskriterium dar)
• Bisherige Chemotherapie des Darmkrebses mit Ausnahme der adjuvanten Behandlung, abgeschlossen mindestens 6 Monate vor Studieneintritt (Ausschlusskriterium nur für Teil 1)
• Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentellen medikamentösen Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss oder während der Teilnahme an der Studie
• Bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf einen der folgenden Stoffe: 5-Fluorouracil, Cetuximab, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und chemisch verwandte Stoffe
• Bekannte oder klinisch vermutete Hirnmetastasen
• Vorgeschichte von akutem oder subakutem Darmverschluss oder chronisch entzündlicher Darmerkrankung oder chronischem Durchfall
• Symptomatische Peritonealkarzinose
• Schwere, nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Ausgeprägte Proteinurie (nephrotisches Syndrom)
• Arterielle Thromboembolien oder schwere Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss (mit Ausnahme von Tumorblutungen vor Tumorresektion)
• Hämorrhagische Diathese oder Thromboseneigung
• Bekannter DPD-Mangel (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Bekannter Glucuronidierungsmangel (Gilbert-Syndrom) (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Vorgeschichte eines zweiten Malignoms in den letzten 5 Jahren vor Einschluss in die Studie oder während der Teilnahme an der Studie, mit Ausnahme eines dermalen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines Zervixkarzinoms in situ, wenn diese kurativ behandelt wurden.
• Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Eine signifikante Begleiterkrankung, die nach Ansicht des untersuchenden Arztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie ausschließt
• Fehlende oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit