Studie mit Atezolizumab plus Bevacizumab bei Patienten mit Chemotherapie-resistentem, MSI-ähnlichem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Eine schriftliche Einverständniserklärung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften gegeben werden.
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines metastasierten CRC.
• Krankheitsprogression oder Rückfall nach mindestens einer Behandlungslinie für fortgeschrittenes CRC mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie als Monotherapie oder in Kombination (Kombinationen mit Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und Cetuximab oder Panitumumab sind zulässig).
• Schriftliche Dokumentation der Positivität für eine MSI-ähnliche Gensignatur, wie durch den Agendia-Test bestimmt.
• Nicht resezierbare Erkrankung mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• WHO-Leistungsstatus von 0-1.
• Fähigkeit und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 28 Kalendertagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:
• ANC > 1,5 x 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Leukozytenzahlen > 2500/μl
• Thrombozytenzahl > 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Hämoglobin > 9,0 g/dl

• AST, ALT und alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT < 5 x ULN
  • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase < 5 x ULN Bilirubin
• PT und PTT
• Serumalbumin > 2,5 g/dl
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel oder basierend auf 24-Stunden-Urinsammlung)
• Protein < 2+ bei Peilstab-Urinanalyse oder ≤ 1,0 g in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Bei allen Patienten mit ≥2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn muss eine 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein durchgeführt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Patientinnen im gebärfähigen / gebärfähigen Alter sollten während der Studienbehandlungsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Behandlung (für Frauen und Männer) und 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Behandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden ( für Frauen). Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt.
• Stillende Frauen sollten das Stillen vor der Registrierung für die Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Bevacizumab und 5 Monate nach der letzten Behandlung mit Atezolizumab unterbrechen.

Ausschlusskriterien:

• Jegliche Behandlung mit Prüfpräparaten (Bevacizumab gilt nicht als Prüfpräparat bei CRC) innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.
• Vorheriges zytotoxisches Mittel innerhalb von 14 Tagen nach geplantem Behandlungsbeginn.

• Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, bestimmt durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)

  • Hinweis: Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen
    • Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt.
    • Kein Hinweis auf signifikantes vasogenes Ödem.
    • Keine stereotaktische Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung oder neurochirurgische Resektion innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
    • Röntgenologischer Nachweis der vorläufigen Stabilität (d. h. keine Progression) zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie.
    • Screening ZNS-Röntgenuntersuchung > 4 Wochen seit Abschluss der Strahlentherapie oder chirurgischen Resektion und > 2 Wochen seit Absetzen der Kortikosteroide.
• Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenimpinganz verursachen), sollten mindestens 14 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, behandelt werden.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
• Frühere (innerhalb der letzten 5 Jahre) oder gleichzeitige maligne Erkrankungen, mit Ausnahme derjenigen, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden, wie z Brust.
• Lebenserwartung < 12 Wochen.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV).

• Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Randomisierung) oder Hepatitis C.

  • Hinweis: Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose.
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

  • Hinweis: Patienten, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe erhalten (z. B. zur Verhinderung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder zur Zahnextraktion), sind geeignet.
• Signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), instabile Angina pectoris, Schlaganfall in der Anamnese, transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate oder instabile Arrhythmien innerhalb der letzten 3 Monate :
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen. Bei allen Patienten sollte eine Baseline-Evaluierung der linksventrikulären Ejektionsfraktion in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/oder koronarer Herzkrankheit in der Anamnese.
• Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder bis die Operationswunde vollständig verheilt ist) oder geplanter Eingriff oder Operation während der Studie.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder immunbezogenen Pathway-Targeting-Mitteln.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Kalendertagen vor Zyklus 1, Tag 1) Anwendung von Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostazol.
• Die prophylaktische oder therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin (z. B. Enoxaparin), direkten Thrombininhibitoren oder Warfarin ist zulässig, sofern die entsprechenden Antikoagulationsindizes stabil sind. Die Patienten sollten vor der ersten Studienbehandlung mindestens zwei Wochen lang (oder bis zum Erreichen des Steady-State-Spiegels des Arzneimittels) eine stabile Dosis (zur therapeutischen Anwendung) erhalten haben.
• Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg) (Antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig).
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Bevacizumab- oder Atezolizumab-Formulierung.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer klinisch signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).