Estudio con atezolizumab más bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia, similar a MSI

Criterios de inclusión:

• Se debe dar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.
• Prueba histológica o citológica de CCR metastásico.
• Progresión o recaída de la enfermedad después de al menos una línea de tratamiento para el CCR avanzado con una quimioterapia que contiene fluoropirimidina como agente único o en combinación (se permiten combinaciones con oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab o panitumumab).
• Documentación escrita de positividad para la firma del gen similar a MSI según lo determinado por la prueba de Agendia.
• Enfermedad irresecable, con al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional de la OMS de 0-1.
• Habilidad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Función hematológica y de órgano terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 28 días calendario anteriores al primer tratamiento del estudio:
• ANC > 1,5 x 109/L (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
• Recuentos de glóbulos blancos > 2500/μL
• Recuento de plaquetas > 100 000/ μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL

• AST, ALT y fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN, con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT < 5 x LSN
  • Pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas: fosfatasa alcalina < 5 x ULN Bilirrubina
• PT y PTT
• Albúmina sérica > 2,5 g/dL
• Depuración de creatinina > 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault o basada en la recolección de orina de 24 horas)
• Proteína < 2+ en el análisis de orina con tira reactiva o ≤ 1,0 g en una muestra de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteína.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del registro.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento con bevacizumab (para mujeres y hombres) y 5 meses después del último tratamiento con atezolizumab ( para mujeres). Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes del registro en el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento con bevacizumab y 5 meses después del último tratamiento con atezolizumab.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento con fármacos en investigación (bevacizumab no se considera fármaco en investigación en CRC) dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1.
• Agente citotóxico previo dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento planificado.

• Metástasis del SNC activas o no tratadas determinadas por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)

  • Nota: Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC; se permiten anticonvulsivos a una dosis estable.
    • Sin evidencia de edema vasogénico significativo.
    • Sin radiación estereotáctica, radiación de todo el cerebro o resección neuroquirúrgica dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1.
    • Demostración radiográfica de estabilidad provisional (es decir, sin progresión) entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
    • Estudio radiográfico de cribado del SNC > 4 semanas desde la finalización de la radioterapia o la resección quirúrgica y > 2 semanas desde la suspensión de los corticosteroides.
• Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse al menos 14 días antes del ciclo 1, día 1.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• Neoplasias malignas previas (en los últimos 5 años) o concurrentes, con la excepción de aquellas tratadas con un resultado curativo esperado como carcinoma de cuello uterino in situ con biopsia en cono, carcinoma de células basales de piel, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ de la mama.
• Esperanza de vida de < 12 semanas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la aleatorización) o hepatitis C.

  • Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles.
• Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa.
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1.

• Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1.

  • Nota: Los pacientes que reciben profilaxis antibiótica de rutina (p. ej., para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para extracción dental) son elegibles.
• Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), angina inestable, antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio o eventos cerebrovasculares en los 6 meses anteriores o arritmias inestables en los 3 meses anteriores :
• Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde. Se debe considerar la evaluación inicial de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo para todos los pacientes, especialmente en aquellos con factores de riesgo cardíaco y/o antecedentes de enfermedad arterial coronaria.
• Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 (o hasta que la herida quirúrgica esté completamente curada), o procedimiento o cirugía planificada durante el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento. .
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías relacionadas con el sistema inmunitario.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días calendario anteriores al Ciclo 1, Día 1) de dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol.
• Se permite el uso profiláctico o terapéutico de heparina de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina), inhibidores directos de la trombina o warfarina, siempre que los índices de anticoagulación apropiados sean estables. Los pacientes deberían haber recibido una dosis estable (para uso terapéutico) durante al menos dos semanas (o hasta alcanzar el nivel de equilibrio del fármaco) antes del primer tratamiento del estudio.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) (la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros está permitida).
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Ciclo 1, Día 1.
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de bevacizumab o atezolizumab.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).